388重型肝炎与肠源性内毒素血症
白晓云,李雪琴
(宜昌市第三人民医院感染科,湖北宜昌443003)
【中图分类号】R57511 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2008)05-0388-04
肠源性内毒素血症(IETM)与重型肝炎之间的
关系日益受到重视。动物研究证实在各种实验性肝脏疾病均伴有IETM的发生,临床观察也显示在重型肝炎的患者出现严重IETM的发生率高达(9313
[1]
-100)%。随着研究的深入,IETM在重型肝炎患者发生发展中所发挥的作用及临床治疗方面都出现了一些新的理论和方法,本文将就此作一综述。1 内毒素的来源氏阴性杆菌(进入门静脉的细菌和内毒素增多,而肝内Kupffer细胞吞噬功能低下,内毒素的
(spill量超过了肝脏的清除能力,内毒素出现“泛滥”
[2]
over)进入体循环而形成内毒素血症。
111 微生态失衡 肝脏和肠道微生态相互协助,良
型肝炎患者肠道屏障功能下降,肠道内大量的细菌
和内毒素就会向肠外组织迁移,形成内毒素血症。
[7～9]
11211 机械屏障损伤 肠道机械屏障主要由肠粘膜上皮细胞和细胞间紧密连接组成。肠细胞间紧密连接只允许小分子物质吸收入血,而内毒素等。内毒素及其下TNF、IL,,发生移位。,门脉回流受阻,肠粘膜充血,水肿,缺血缺氧,乃至粘膜糜烂,肠紧密连接破坏,内毒素等大分子物质通过肠壁进入血循环,形成内毒素血症。
[9,10]
11212 免疫屏障损伤 消化道是人体最大的免疫器官,大约有80%的体液免疫和50%的细胞免疫都定位在消化道。肠粘膜分泌型IgA是肠粘膜的第一道屏障,其介导的肠粘膜免疫反应主要功能是与抗原结合,防止它们的粘附。肠粘膜内的淋巴细胞可通过分泌多种细胞因子或产生不同的细胞毒作用发挥其抗细菌、病毒等作用。慢性肝病时免疫功能下降,白细胞、巨噬细胞吞噬功能下降,杀菌功能下降,补体缺乏,调整素不足,对致病菌及内毒素清除作用减弱,易发生肠道细菌移位和内毒素血症。
[10,11]
11213 生物屏障 肠道作为人体最大的细菌库,栖息着大约500多种已知的细菌,主要由厌氧菌,兼性厌氧菌和需氧菌组成,其中专性厌氧菌占99%,是肠道的优势菌群。它们能有效的抵制需氧菌的优势繁殖,促进肠蠕动和粘液流动,并与肠粘膜上皮细胞表面的特异性受体结合,形成正常的菌膜结构,阻止有害细菌粘附于上皮细胞,起到减轻炎症反应和免疫反应的作用。慢性肝病时,肠道微生态发生改变,专性厌氧菌如双歧杆菌、乳酸杆菌减少,而大肠杆菌、肠球菌等致病菌大量繁殖,肠道定植抗力下降,病原菌及内毒素得以粘附定植于肠道,并有可能向深部移位及导致内毒素血症。
[8,12]
113 内毒素清除减少 肝脏是内毒素的主要清除器官,肝内Kuppfer细胞是内毒素的主要反应及降解细胞。Kupffer细胞功能严重损害是导致内
好的肝脏功能是肠道菌群平衡状态维持的保证,肠道菌群平衡状态又是肝脏不受损伤的基础。研究发现慢性肝炎患者存在肠道微生态失衡,表现为专性厌氧菌双歧杆菌,类杆菌显著减少,而GNR显著增多,存在肠道GNR过度生长情况,且肠道微生态失
[3]
衡程度与慢性肝病的严重程度相关GNR显著增多,肠道内革兰阴性菌细胞壁脂多糖成分增多,即内毒素增多。刘伟等通过实验也发现慢性肝病伴小肠细菌过度生长(SIBO)可导致或加重慢性肝病的高内毒素血症,亦支持慢性肝病主要是肠源性内毒素血症的学说。另外胆汗有抑制肠道细菌的作用而重型肝炎患者胆汁分泌减少,失去对肠道致病菌群的抑制作用,导致致病菌群的过度生长及正常位于结肠内及小肠下的某些菌种下行定居及繁衍,加
[5,6]
重菌群紊乱和内毒素的产生。112 细菌和内毒素的移位 正常肠道内的细菌及内毒素几乎不通过肠粘膜,这是因为正常肠道具有强大的屏障功能———机械、免疫和生物屏障。而重
收稿日期:2008-01-23 修订日期:2008-02-14作者简介:白晓云(1963—),女,主管护师,科护士长。
[4]
毒素血症的重要原因。在各种严重急慢性肝病状态下随着肝实质细胞的损害,包括Kuppfer细胞在内的窦周边细胞功能也由激活转为衰竭,尤其是重型肝炎时,肝组织出现大块或亚大块坏死,导致肝细胞或Kupffer细胞的功能严重受损,对内毒素的清除作用减弱,内毒素虽经肝窦,但却没有得到有效的清除,循环中内毒素水平升高。另外,对存在门脉高压的患者,内毒素通过门体循环短路或经腹腔淋巴系统由胸导管进入体循环,致使血中内毒素逃脱肝Kupffer细胞的吞噬和清除作用,使内毒素血症加重。
2 内毒素导致肝损伤的机制 内毒素导致肝损伤
389
SID常用的不干扰定植抗力的抗生素有(1)不吸收
多粘菌素E、新霉素、妥布霉素;(2)吸收 诺氟沙
星、头孢拉定,因其吸收好,只要剂量不过大不会影响定植能力;(3)抗真菌 制霉菌素、二性霉素。研究证实,SID可非常有效的降低大肠革兰氏阴性杆菌的数量,降低重型肝炎高水平血浆LPS,而预防性使用SID可有效地降低肠源性细菌向邻近组织和远
[18]
隔脏器移位的发生率。31112 微生态制剂 是近年临床应用的热点,从肠道微生态的角度用微生态学的方法,控制、降低患者内毒素血症及感染的发生率,延缓其生命,提高生活质量将有着重要的意义。微生态制剂主要分为
[20]
三类:(1)益生菌(probiotics)主要指活的有益制剂,,如双歧因子;(2) 指能够选(。如各种寡糖类物质;)(synbiotics)是以益生菌和益生元并用的制剂。目前研究较多的双歧杆菌和乳酸杆菌。31113 保持肠粘膜稳定 有研究表明,牛磺酸(taurine)对上皮细胞具有膜稳定作用,能抑制内毒素血症大鼠肠道内毒素移位的增加,拮抗内皮素促进的肠道内毒素移位。谷氨酰胺(GLN)及生长激
[21]
素(GH)可能对肠道屏障也的一定的作用。而缓泻剂内服可加速肠道排空,消除便秘,有助于清除肠道内毒素。加适量食醋的生理盐水清洗灌肠,亦可减少内毒素与肠粘膜的接触。31114 非吸收性双糖312 针对血清中内毒素及下游促炎因子的治疗 如内毒素抗体、TNF-α抗体等拮抗剂,粘附抑制剂等对减轻内毒素血症的损害具有重要作用,IL-21等是重要的巨噬细胞抑制因子,可抑制多种细胞因
[21]
子,其临床治疗尚在研究中。其它治疗包括用活性炭灌流清除LPS和IL-21,大孔树脂AmberliteXAD27吸附TNF-α在动物实验中取得良好效果,
[21,22]
人工肝支持系统也有效地清除部份内毒素。313 中医药治疗
[19]
的机制很复杂,目前认为主要有两种方式:
211 直接损害 内毒素被肝细胞直接摄入后,经溶酶体降解,其毒性部分类脂质A被转运至线粒体内膜,与特异受体结合,抑制ATP合成酶及还原烟酰胺嘌呤二核苷酸NADH[8]
道开放,,,释放
[13]
各种溶酶体酶,从而导致细胞自溶。
212 间接损伤 内毒素是由革兰氏阴性细菌细胞壁外层的类脂多糖(LPS)和脂多糖结合蛋白(LBP)
复合而成,LBP将LPS运送到Kupffer细胞膜上,通过与Kupffer细胞表面的CD14/TOLL样受体TLR4相互作用,激活Kupffer释放炎细胞因子(TNF-α,IL-1,IL-6)炎性介质(血栓素,白三烯,血小板活化因子)、一氧化氮(NO)、内皮素及氧自由基等,引起肝脏炎症及肝微循环障碍从而造成肝损伤。3 重型肝炎肠源性内毒素的临床防治
重型肝炎发生的内毒素血症,参与种种并发症的发生发展,严重影响其预后。因此治疗内毒素血症对于提高重型肝炎的治愈率有重要意义。311 减少肠道内毒素的产生和吸收31111 抗生素,代表疗法是肠道选择性脱污染疗法(SID)。指用口服肠道不吸收的抗生素选择性地抑制和杀灭肠道的致病菌,而不影响固有菌群的治疗方法。肠道是细菌贮存库和最大的革兰氏阴性杆菌内毒素池。肠道内细菌过度繁殖,微生态环境紊乱是重型肝炎患者住院期间继发感染的重要因素。控制肠道细菌过度繁殖,维护正常肠道微生态环境,保护肠道粘膜屏障功能是降低重型肝炎患者住院期间
[17]
继发感染发生率的重要举措。选择性抑制的革兰氏阴性杆菌有助于缩小内毒素池的容量,减少其过量吸收以阻断肠源性内毒素血症的发生、发展。
[14～16]
中医理论认为,重型肝炎内毒素血症的病因为
湿热、热毒,病机主要为热毒内蕴,瘀血内阻,病机特点为毒瘀互结或可兼有正虚。内毒素血症治疗的重
[23]
点是清除湿热毒邪,活血去瘀,去瘀通络中药对内毒素导致机体损伤的保护效应主要表现有四个方面:1对内毒素的清除作用;2抗内毒素诱发的细胞因子或炎性因子作用;3改善微循环和血液流变性
[24]
作用;4对脏器、组织及细胞的保护效应。
3902004∶78.
[3]李兰娟,吴仲文,马伟,等.慢性重型肝炎患者肠道菌群的变
研究表明:黄芪、人参、丹参、川芎等可促使内毒素灭活;穿心莲、蒲公英、板兰根、山豆根等对内毒素有破坏作用;大黄、丹参、栀子、金银花、紫花地丁、黄连等可抑制肠道大肠杆菌生长,减少内毒素产生,减少肝脏炎症反应下降
[26]
[25]
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Kupffercellsinratswithendotoxemia[J].WorldJGastroenterol,
。郑晓宾研究表明:丹参可使注
射硫代乙酰胺引发肠源性内毒素血症的大鼠TNF
,对试验性暴发性肝衰竭大鼠,给丹参后内
毒素血症减轻,肾功能随之改善,说明丹参具有改善微循环和抑制肝纤维化作用,丹参防治肝损伤的作用机制可能是通过降低TNF水平而实现的。同时丹参可保护血管内皮减少白细胞粘附,内毒素血症早期使用丹参有助于防治休克及多器官功能损伤。研究证实
[27]
穿心莲在体外可通过抗脂多糖作用,直
接破坏内毒素结构,电镜证实经穿心莲作用后的脂多糖失去其正常结构,呈散乱分布的残破网或短带状。作用,长和代谢减少内毒素产生通过攻击作用促进大量细菌和内毒素随肠内容物排出体外,减少其吸收通过改善微循环降低血管通透性,增加网状内皮细胞功能,抑制内毒素吸收并使其灭活
[28]
志,2006,9(3)∶178-182.
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[18]屠伟峰,朱维铭,何静,等.选择性肠道脱污和盲肠造口/结肠灌
。黄连解毒汤提
取液有明显减毒作用,电镜下观察其作用机制,不是对内毒素活性的暂时抑制,而是以破坏内毒素形态的直接式减毒。该药物通过提高网状内皮系统的吞噬能力,加速内毒素的廓清来发挥作用,其对细菌的直接中和也为其主要作用方式
[29]
,刘军民
[30]
等按
中西医理论,自拟清毒汤治疗肝源性内毒素血症取得了良好的疗效,用后可迅速改善症状,抑制内毒素的产生,并推测其机制是抑制肠道革兰氏阴性菌群的活跃,改善肠壁的炎性水肿,减少内毒素的产生和肠壁吸收等综合作用。
综上所述,肠源性内毒素血症参与重型肝炎的整个病程,严重影响其预后,预防和控制内毒素血症的发生是重型肝炎治疗成功的关键。而微生态制剂及某些中药在理论和实践中均展示了较强的抗内毒素作用,但总体来说尚无十分理想的药物,作用机制也不十分明确,也没有完全成熟的应用经验,因而值得积极探索,具有广阔的发展前景。
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抗磷脂抗体与血栓形成及其在慢性肝病中的研究进展
孙剑经,逯 海综述;徐三荣,孙大裕审校
(11河北北方学院附属第一医院消化内科,河北张家口075000;21科,上海200040)
【中图分类号】】B【(2008)05-0391-03 phosidantibody,APA)系自身抗体家族。APA分为狼疮抗凝物(lupus-anti2coagulant,LAC)和抗心磷脂抗体(anticardiolipinan2tibody,ACA)两大类,与之相关的抗磷脂综合征(antiphosphilipidsyndrome,APS)是一种常见的获得
(Va)与凝血酶原作用,抑制纤维蛋白的形成,致使
1
1
2
2
凝血时间延长,LAC增多主要导致静脉血栓形成。112 ACA ACA的lg类型有lgG、lgM和lgA三类,
以单一或混合形式存在,可结合磷脂(CL),磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)。典型的ACA见于自身免疫性疾病,并依赖于
性易栓症,其大多数症状都与血栓形成有关
[1]
。近
几年来,APA与慢性肝病的关系逐渐引起重视,主
[2,3]
要集中于丙肝病毒(HCV)感染及酒精性肝病等方面,以及与APA相关的血栓性疾病等,现将此方面的研究进展作一简要介绍。1 抗磷脂抗体的种类与生物学性质
APA主要包括LAC、ACA的相关抗体及抗磷脂
某种血浆蛋白的存在,但不依赖于β2糖蛋白Ⅰ(β2
-glycopriteinⅠ,β2GPI)的ACA也可以在自身免疫性疾病中检测出来,ACA常伴有动静脉血栓形成,包括深静脉血栓形成、肺栓塞、冠状动脉、脑血管、视网膜血栓形成等
[4]
。
113 APA的生物学性质 APA最常见于自身免疫
酰丝氨酸、抗磷脂酰醇、抗磷脂酸抗体等,目前研究
较多并与临床关系更为密切的是LAC和ACA。111 LAC LAC的lg类型有lgG、lgM或lgG/lgM型抗体,可结合于细胞膜的磷脂质,包括磷脂酸(phosphatidicacid,PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphati2dylserine,PS)和心磷脂(cardiolipic,CL)等,结合过程中不依赖于血浆蛋白。LAC可影响依赖磷脂的各种凝血实验,如凝血酶原时间(PT),活化的部分凝血时间(APTT)等。LAC通过识别磷脂,结合凝血酶原,来影响凝血反应,阻断活化的凝血因子V
性疾病、感染和使用某些药物后,但导致APA形成的原因和机制尚不清楚。以前认为APA的靶抗原是阴电荷磷脂,然而脂类物质的抗原性较弱,它需要一种蛋白或糖作为载体才能刺激机体产生抗体。近年来研究显示,APA的靶抗原是与阴电荷磷脂结合的血浆蛋白,其中β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotenⅠ,β2GPI)和凝血酶原是了解较充分的血浆蛋白,研究证明β2GPI是抗磷脂抗体的真实抗原,当β2GPI第5区域的阳性电荷区(Ser3112Lys317)与细胞膜阴性
磷脂结合后,构象发生变化,暴露出Ⅰ和Ⅱ区的抗原表位,即被抗磷脂抗体识别,当被抗磷脂抗体结合成复合物时,参与血栓的形成。Yasuda报道β2GPI的第5区域可与Glu2纤溶酶原分子第5个Kringle部位结合,抑制纤溶酶的生成,从而抑制纤溶过程,有
收稿日期:2007-11-15 修订日期:2008-03-20
作者简介:孙剑经(1962—),男,主任医师,教授,硕士学位,复旦大学上海医学院河北省学科带头人研修班,主攻肝脏疾病的研究和治疗。
388重型肝炎与肠源性内毒素血症
白晓云,李雪琴
(宜昌市第三人民医院感染科,湖北宜昌443003)
【中图分类号】R57511 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2008)05-0388-04
肠源性内毒素血症(IETM)与重型肝炎之间的
关系日益受到重视。动物研究证实在各种实验性肝脏疾病均伴有IETM的发生,临床观察也显示在重型肝炎的患者出现严重IETM的发生率高达(9313
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-100)%。随着研究的深入,IETM在重型肝炎患者发生发展中所发挥的作用及临床治疗方面都出现了一些新的理论和方法,本文将就此作一综述。1 内毒素的来源氏阴性杆菌(进入门静脉的细菌和内毒素增多,而肝内Kupffer细胞吞噬功能低下,内毒素的
(spill量超过了肝脏的清除能力,内毒素出现“泛滥”
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over)进入体循环而形成内毒素血症。
111 微生态失衡 肝脏和肠道微生态相互协助,良
型肝炎患者肠道屏障功能下降,肠道内大量的细菌
和内毒素就会向肠外组织迁移,形成内毒素血症。
[7～9]
11211 机械屏障损伤 肠道机械屏障主要由肠粘膜上皮细胞和细胞间紧密连接组成。肠细胞间紧密连接只允许小分子物质吸收入血,而内毒素等。内毒素及其下TNF、IL,,发生移位。,门脉回流受阻,肠粘膜充血,水肿,缺血缺氧,乃至粘膜糜烂,肠紧密连接破坏,内毒素等大分子物质通过肠壁进入血循环,形成内毒素血症。
[9,10]
11212 免疫屏障损伤 消化道是人体最大的免疫器官,大约有80%的体液免疫和50%的细胞免疫都定位在消化道。肠粘膜分泌型IgA是肠粘膜的第一道屏障,其介导的肠粘膜免疫反应主要功能是与抗原结合,防止它们的粘附。肠粘膜内的淋巴细胞可通过分泌多种细胞因子或产生不同的细胞毒作用发挥其抗细菌、病毒等作用。慢性肝病时免疫功能下降,白细胞、巨噬细胞吞噬功能下降,杀菌功能下降,补体缺乏,调整素不足,对致病菌及内毒素清除作用减弱,易发生肠道细菌移位和内毒素血症。
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11213 生物屏障 肠道作为人体最大的细菌库,栖息着大约500多种已知的细菌,主要由厌氧菌,兼性厌氧菌和需氧菌组成,其中专性厌氧菌占99%,是肠道的优势菌群。它们能有效的抵制需氧菌的优势繁殖,促进肠蠕动和粘液流动,并与肠粘膜上皮细胞表面的特异性受体结合,形成正常的菌膜结构,阻止有害细菌粘附于上皮细胞,起到减轻炎症反应和免疫反应的作用。慢性肝病时,肠道微生态发生改变,专性厌氧菌如双歧杆菌、乳酸杆菌减少,而大肠杆菌、肠球菌等致病菌大量繁殖,肠道定植抗力下降,病原菌及内毒素得以粘附定植于肠道,并有可能向深部移位及导致内毒素血症。
[8,12]
113 内毒素清除减少 肝脏是内毒素的主要清除器官,肝内Kuppfer细胞是内毒素的主要反应及降解细胞。Kupffer细胞功能严重损害是导致内
好的肝脏功能是肠道菌群平衡状态维持的保证,肠道菌群平衡状态又是肝脏不受损伤的基础。研究发现慢性肝炎患者存在肠道微生态失衡,表现为专性厌氧菌双歧杆菌,类杆菌显著减少,而GNR显著增多,存在肠道GNR过度生长情况,且肠道微生态失
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衡程度与慢性肝病的严重程度相关GNR显著增多,肠道内革兰阴性菌细胞壁脂多糖成分增多,即内毒素增多。刘伟等通过实验也发现慢性肝病伴小肠细菌过度生长(SIBO)可导致或加重慢性肝病的高内毒素血症,亦支持慢性肝病主要是肠源性内毒素血症的学说。另外胆汗有抑制肠道细菌的作用而重型肝炎患者胆汁分泌减少,失去对肠道致病菌群的抑制作用,导致致病菌群的过度生长及正常位于结肠内及小肠下的某些菌种下行定居及繁衍,加
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重菌群紊乱和内毒素的产生。112 细菌和内毒素的移位 正常肠道内的细菌及内毒素几乎不通过肠粘膜,这是因为正常肠道具有强大的屏障功能———机械、免疫和生物屏障。而重
收稿日期:2008-01-23 修订日期:2008-02-14作者简介:白晓云(1963—),女,主管护师,科护士长。
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毒素血症的重要原因。在各种严重急慢性肝病状态下随着肝实质细胞的损害,包括Kuppfer细胞在内的窦周边细胞功能也由激活转为衰竭,尤其是重型肝炎时,肝组织出现大块或亚大块坏死,导致肝细胞或Kupffer细胞的功能严重受损,对内毒素的清除作用减弱,内毒素虽经肝窦,但却没有得到有效的清除,循环中内毒素水平升高。另外,对存在门脉高压的患者,内毒素通过门体循环短路或经腹腔淋巴系统由胸导管进入体循环,致使血中内毒素逃脱肝Kupffer细胞的吞噬和清除作用,使内毒素血症加重。
2 内毒素导致肝损伤的机制 内毒素导致肝损伤
389
SID常用的不干扰定植抗力的抗生素有(1)不吸收
多粘菌素E、新霉素、妥布霉素;(2)吸收 诺氟沙
星、头孢拉定,因其吸收好,只要剂量不过大不会影响定植能力;(3)抗真菌 制霉菌素、二性霉素。研究证实,SID可非常有效的降低大肠革兰氏阴性杆菌的数量,降低重型肝炎高水平血浆LPS,而预防性使用SID可有效地降低肠源性细菌向邻近组织和远
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隔脏器移位的发生率。31112 微生态制剂 是近年临床应用的热点,从肠道微生态的角度用微生态学的方法,控制、降低患者内毒素血症及感染的发生率,延缓其生命,提高生活质量将有着重要的意义。微生态制剂主要分为
[20]
三类:(1)益生菌(probiotics)主要指活的有益制剂,,如双歧因子;(2) 指能够选(。如各种寡糖类物质;)(synbiotics)是以益生菌和益生元并用的制剂。目前研究较多的双歧杆菌和乳酸杆菌。31113 保持肠粘膜稳定 有研究表明,牛磺酸(taurine)对上皮细胞具有膜稳定作用,能抑制内毒素血症大鼠肠道内毒素移位的增加,拮抗内皮素促进的肠道内毒素移位。谷氨酰胺(GLN)及生长激
[21]
素(GH)可能对肠道屏障也的一定的作用。而缓泻剂内服可加速肠道排空,消除便秘,有助于清除肠道内毒素。加适量食醋的生理盐水清洗灌肠,亦可减少内毒素与肠粘膜的接触。31114 非吸收性双糖312 针对血清中内毒素及下游促炎因子的治疗 如内毒素抗体、TNF-α抗体等拮抗剂,粘附抑制剂等对减轻内毒素血症的损害具有重要作用,IL-21等是重要的巨噬细胞抑制因子,可抑制多种细胞因
[21]
子,其临床治疗尚在研究中。其它治疗包括用活性炭灌流清除LPS和IL-21,大孔树脂AmberliteXAD27吸附TNF-α在动物实验中取得良好效果,
[21,22]
人工肝支持系统也有效地清除部份内毒素。313 中医药治疗
[19]
的机制很复杂,目前认为主要有两种方式:
211 直接损害 内毒素被肝细胞直接摄入后,经溶酶体降解,其毒性部分类脂质A被转运至线粒体内膜,与特异受体结合,抑制ATP合成酶及还原烟酰胺嘌呤二核苷酸NADH[8]
道开放,,,释放
[13]
各种溶酶体酶,从而导致细胞自溶。
212 间接损伤 内毒素是由革兰氏阴性细菌细胞壁外层的类脂多糖(LPS)和脂多糖结合蛋白(LBP)
复合而成,LBP将LPS运送到Kupffer细胞膜上,通过与Kupffer细胞表面的CD14/TOLL样受体TLR4相互作用,激活Kupffer释放炎细胞因子(TNF-α,IL-1,IL-6)炎性介质(血栓素,白三烯,血小板活化因子)、一氧化氮(NO)、内皮素及氧自由基等,引起肝脏炎症及肝微循环障碍从而造成肝损伤。3 重型肝炎肠源性内毒素的临床防治
重型肝炎发生的内毒素血症,参与种种并发症的发生发展,严重影响其预后。因此治疗内毒素血症对于提高重型肝炎的治愈率有重要意义。311 减少肠道内毒素的产生和吸收31111 抗生素,代表疗法是肠道选择性脱污染疗法(SID)。指用口服肠道不吸收的抗生素选择性地抑制和杀灭肠道的致病菌,而不影响固有菌群的治疗方法。肠道是细菌贮存库和最大的革兰氏阴性杆菌内毒素池。肠道内细菌过度繁殖,微生态环境紊乱是重型肝炎患者住院期间继发感染的重要因素。控制肠道细菌过度繁殖,维护正常肠道微生态环境,保护肠道粘膜屏障功能是降低重型肝炎患者住院期间
[17]
继发感染发生率的重要举措。选择性抑制的革兰氏阴性杆菌有助于缩小内毒素池的容量,减少其过量吸收以阻断肠源性内毒素血症的发生、发展。
[14～16]
中医理论认为,重型肝炎内毒素血症的病因为
湿热、热毒,病机主要为热毒内蕴,瘀血内阻,病机特点为毒瘀互结或可兼有正虚。内毒素血症治疗的重
[23]
点是清除湿热毒邪,活血去瘀,去瘀通络中药对内毒素导致机体损伤的保护效应主要表现有四个方面:1对内毒素的清除作用;2抗内毒素诱发的细胞因子或炎性因子作用;3改善微循环和血液流变性
[24]
作用;4对脏器、组织及细胞的保护效应。
3902004∶78.
[3]李兰娟,吴仲文,马伟,等.慢性重型肝炎患者肠道菌群的变
研究表明:黄芪、人参、丹参、川芎等可促使内毒素灭活;穿心莲、蒲公英、板兰根、山豆根等对内毒素有破坏作用;大黄、丹参、栀子、金银花、紫花地丁、黄连等可抑制肠道大肠杆菌生长,减少内毒素产生,减少肝脏炎症反应下降
[26]
[25]
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Kupffercellsinratswithendotoxemia[J].WorldJGastroenterol,
。郑晓宾研究表明:丹参可使注
射硫代乙酰胺引发肠源性内毒素血症的大鼠TNF
,对试验性暴发性肝衰竭大鼠,给丹参后内
毒素血症减轻,肾功能随之改善,说明丹参具有改善微循环和抑制肝纤维化作用,丹参防治肝损伤的作用机制可能是通过降低TNF水平而实现的。同时丹参可保护血管内皮减少白细胞粘附,内毒素血症早期使用丹参有助于防治休克及多器官功能损伤。研究证实
[27]
穿心莲在体外可通过抗脂多糖作用,直
接破坏内毒素结构,电镜证实经穿心莲作用后的脂多糖失去其正常结构,呈散乱分布的残破网或短带状。作用,长和代谢减少内毒素产生通过攻击作用促进大量细菌和内毒素随肠内容物排出体外,减少其吸收通过改善微循环降低血管通透性,增加网状内皮细胞功能,抑制内毒素吸收并使其灭活
[28]
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。黄连解毒汤提
取液有明显减毒作用,电镜下观察其作用机制,不是对内毒素活性的暂时抑制,而是以破坏内毒素形态的直接式减毒。该药物通过提高网状内皮系统的吞噬能力,加速内毒素的廓清来发挥作用,其对细菌的直接中和也为其主要作用方式
[29]
,刘军民
[30]
等按
中西医理论,自拟清毒汤治疗肝源性内毒素血症取得了良好的疗效,用后可迅速改善症状,抑制内毒素的产生,并推测其机制是抑制肠道革兰氏阴性菌群的活跃,改善肠壁的炎性水肿,减少内毒素的产生和肠壁吸收等综合作用。
综上所述,肠源性内毒素血症参与重型肝炎的整个病程,严重影响其预后,预防和控制内毒素血症的发生是重型肝炎治疗成功的关键。而微生态制剂及某些中药在理论和实践中均展示了较强的抗内毒素作用,但总体来说尚无十分理想的药物,作用机制也不十分明确,也没有完全成熟的应用经验,因而值得积极探索,具有广阔的发展前景。
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抗磷脂抗体与血栓形成及其在慢性肝病中的研究进展
孙剑经,逯 海综述;徐三荣,孙大裕审校
(11河北北方学院附属第一医院消化内科,河北张家口075000;21科,上海200040)
【中图分类号】】B【(2008)05-0391-03 phosidantibody,APA)系自身抗体家族。APA分为狼疮抗凝物(lupus-anti2coagulant,LAC)和抗心磷脂抗体(anticardiolipinan2tibody,ACA)两大类,与之相关的抗磷脂综合征(antiphosphilipidsyndrome,APS)是一种常见的获得
(Va)与凝血酶原作用,抑制纤维蛋白的形成,致使
1
1
2
2
凝血时间延长,LAC增多主要导致静脉血栓形成。112 ACA ACA的lg类型有lgG、lgM和lgA三类,
以单一或混合形式存在,可结合磷脂(CL),磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)。典型的ACA见于自身免疫性疾病,并依赖于
性易栓症,其大多数症状都与血栓形成有关
[1]
。近
几年来,APA与慢性肝病的关系逐渐引起重视,主
[2,3]
要集中于丙肝病毒(HCV)感染及酒精性肝病等方面,以及与APA相关的血栓性疾病等,现将此方面的研究进展作一简要介绍。1 抗磷脂抗体的种类与生物学性质
APA主要包括LAC、ACA的相关抗体及抗磷脂
某种血浆蛋白的存在,但不依赖于β2糖蛋白Ⅰ(β2
-glycopriteinⅠ,β2GPI)的ACA也可以在自身免疫性疾病中检测出来,ACA常伴有动静脉血栓形成,包括深静脉血栓形成、肺栓塞、冠状动脉、脑血管、视网膜血栓形成等
[4]
。
113 APA的生物学性质 APA最常见于自身免疫
酰丝氨酸、抗磷脂酰醇、抗磷脂酸抗体等,目前研究
较多并与临床关系更为密切的是LAC和ACA。111 LAC LAC的lg类型有lgG、lgM或lgG/lgM型抗体,可结合于细胞膜的磷脂质,包括磷脂酸(phosphatidicacid,PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphati2dylserine,PS)和心磷脂(cardiolipic,CL)等,结合过程中不依赖于血浆蛋白。LAC可影响依赖磷脂的各种凝血实验,如凝血酶原时间(PT),活化的部分凝血时间(APTT)等。LAC通过识别磷脂,结合凝血酶原,来影响凝血反应,阻断活化的凝血因子V
性疾病、感染和使用某些药物后,但导致APA形成的原因和机制尚不清楚。以前认为APA的靶抗原是阴电荷磷脂,然而脂类物质的抗原性较弱,它需要一种蛋白或糖作为载体才能刺激机体产生抗体。近年来研究显示,APA的靶抗原是与阴电荷磷脂结合的血浆蛋白,其中β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotenⅠ,β2GPI)和凝血酶原是了解较充分的血浆蛋白,研究证明β2GPI是抗磷脂抗体的真实抗原,当β2GPI第5区域的阳性电荷区(Ser3112Lys317)与细胞膜阴性
磷脂结合后,构象发生变化,暴露出Ⅰ和Ⅱ区的抗原表位,即被抗磷脂抗体识别,当被抗磷脂抗体结合成复合物时,参与血栓的形成。Yasuda报道β2GPI的第5区域可与Glu2纤溶酶原分子第5个Kringle部位结合,抑制纤溶酶的生成,从而抑制纤溶过程,有
收稿日期:2007-11-15 修订日期:2008-03-20
作者简介:孙剑经(1962—),男,主任医师,教授,硕士学位,复旦大学上海医学院河北省学科带头人研修班,主攻肝脏疾病的研究和治疗。