文章编号:100128689(2005) 0120062204
头孢羟氨苄反应结晶过程的研究
龚俊波 王静康
(天津大学化工学院, 天津300072)
摘要: 头孢羟氨苄是重要的头孢类抗生素。为提高产品的质量和收率, 本文对目前工业上采用的间接法反应结晶制备工艺进行了优化, 得到了经验最佳操作时间表; 同时, 研究了有较大发展潜力的直接法结晶生产头孢羟氨苄工艺, 解决了该工艺中严重的“结胨”问题, 为后续相关研究提供了思路。
关键词: 头孢羟氨苄; 反应结晶; 工艺优化中图分类号:TQ 465. 1 文献标识码:A
Study on the reactive crysta ll iza tion of cefadrox il
Gong Jun 2bo and W ang J ing 2kang
(Schoo l of Chem ical Engineering and T echno logy , T ian jin U n iversity , T ian jin 300072)
ABSTRACT Cefadrox il is i m po rtan t as an o ral cep rin p ap er focu sed on the
. research of p rep arati on and reactive crystallizati on p il op erati on schedu le fo r cefadrox il by indirect crystallizati on m w , conditi on , the yield , crystal size distribu ti on , crystal hab it have been ex ten sively i m p roved . . idea fo r the sub sequen KEY WORD S Cefadrox il ; R eactive crystallizati on ; O p ti m um techno logy
T he " co llo id
fo rm ed " p rob lem s in p rocess of cefadrox il w ere also investigated , w h ich gave a good
随着工业结晶技术的快速发展, 以及人们对医药制品的要求越来越高, 医药结晶工程日益受到国际工业界和科技界的重视。据统计, 85%以上的固体产品, 其最终生产工序是结晶工序[1, 2]。通过研究医药制品的工业结晶过程, 可以提高产品的收率, 改善产品质量(包括产品纯度、外观以及粒度分布等) , 降低生产过程成本, 提高医药制品在市场上的竞争力。
头孢羟氨苄(cefadrox il ) 是第二代口服头孢菌素, 具有抗菌谱广、抗原性弱, 疗效好、毒性低和使用安全的特点。因此, 近年来头孢羟氨苄的市场销量一直稳居头孢类抗生素的前十名。本文研究了头孢羟氨苄直接法和间接法制备过程中的反应结晶工艺, 并分别进行工艺优化。1 前言
20世纪70年代, 英国专利U K 1240687第一次制
用D 2Α2氨基2Α2对羟基苯乙酸的衍生物(氨基被保护) 作为7ADCA 酰化剂, 发现其中产率最高的酰化剂为
2氨基2Α2对羟基苯2Α2t 2丁氧基羰基氨2乙酸, 他们将D 2Α
这种方法称为t 2BO C 法。但是采用t 2BO C 法生产头孢羟氨苄产率很低, 无法工业化, 而且过程中使用的试剂极其昂贵, 因此t 2BO C 法被淘汰。
美国专利U S 3985741改进了t 22BO C 法, 采用D 2Α氨基2Α2对羟基苯甘氨酸混合酸酐作为酰化剂, 其中Α2氨基用Β2酮化合物如乙酰乙酸甲酯保护。这种改进优势并不十分显著, 且生产过程中使用高浓度的甲醇, 导致得到的头孢羟氨苄产品甲醇含量偏高, 因此仍然不具有工业可行性。
为适合商业化生产, 开发出生产成本低、产率高的头孢羟氨苄生产工艺[3～5], 美国专利U S 4234721进一步改进了头孢羟氨苄生产方法, 其整个生产过程分为四个步骤:硅化反应; 酰化反应; 水解或醇解反应以及
得了头孢羟氨苄并准确给出了其化学结构式。他们使
收稿日期:2004209207
作者简介:龚俊波, 男, 生于1974年, 博士, 主要从事工业结晶研究。
方法三是加碱(脂肪族叔胺如三乙胺等) 中和水解液或醇解液的pH 值至头孢羟氨苄在水溶液中的等电点, 得到粗品头孢羟氨苄; 然后加入水与有机溶剂的混合液结晶出头孢羟氨苄产品。
实际生产中, 方法一和方法二是通过形成头孢羟氨苄DM F 复盐转化得到头孢羟氨苄产品, 俗称间接法; 方法三则是直接制备头孢羟氨苄, 俗称直接法。目前我国头孢羟氨苄的生产基本上是间接法, 在制备过程中普遍存在的问题是头孢羟氨苄DM F 复盐晶型较差, 呈针状且细小, 较难过滤; 而对于直接法国内几乎没有相关研究。
本文系统研究了间接法和直接法的反应结晶工艺, 并分别进行了工艺优化, 比较了两种工艺方法, 为头孢羟氨苄工业化生产提供了理论指导和试验基础。2 试验过程与方法2. 1 实验装置
产品回收步骤。目前我国头孢羟氨苄生产普遍采用的混合酸酐法就来源于此项专利[6]。
水解或醇解反应后, 要回收头孢羟氨苄产品结晶, 美国专利U S 4234721提供了三种方法:
方法一是在过量N , N 2二甲基甲酰胺(DM F ) 存在下, 加碱(最好是叔胺碱, 如三乙胺等) 上调水解液或醇解液的pH 值至溶液中性范围, 得到头孢羟氨苄的DM F 溶剂化合物; 将此DM F 溶剂化合物溶解在酸性水溶液或酸性水溶液与乙腈的混合溶液中(溶液pH 值在210～214) , 酸化液通过活性炭和助滤物过滤去除固体杂质; 然后将过滤后的溶液加热至35℃～60℃, 加入脂肪族叔胺(如三乙胺等) 在搅拌条件下缓慢上调溶液的pH 值至头孢羟氨苄在水溶液中的等电点, 产品结晶将缓慢沉淀出来。
方法二如方法一那样先得到头孢羟氨苄的DM F 溶剂化合物, 然后将此DM F 溶剂化合物分批缓慢加入水或水与有机溶剂的混合液中结晶, 结晶时间在2h 左右, 结晶温度最好在40℃～45℃。
试验装置如图1所示
1:pH 计; 2:温度计; 3:滴定管; 4:结晶器; 5:磁力搅拌器; 6:冷却管; 7:恒温槽水浴
图1 头孢羟氨苄反应结晶装置
2. 2 试剂
20%水解液(河北倍达制药有限公司) ; 其余试剂(二氯甲烷CH 2C l 2, N , N 2二甲基甲酰胺DM F , 210m o l
品质量的影响。
试验结果用高效液相色谱(H PL C ) 分析头孢羟氨苄的DM F 复盐及头孢羟氨苄晶体产品的含量; 采用差热扫描量热(D SC ) 测定头孢羟氨苄晶体产品的熔点; 采用扫描电子显微镜(SE M ) 观察头孢羟氨苄晶体的外形; 使用M ALV EN 激光粒度分析仪测定产品的粒度分布。
3 实验结果与讨论
3. 1 头孢羟氨苄的间接法反应结晶过程
乙醇l 氨水, 210m o l L N aO H , 210m o l L 盐酸, 甲醇、
及丙酮) 均为分析纯。2. 3 试验方法
间接法首先制得头孢羟氨苄DM F 复盐, 然后溶解复盐, 调节溶液pH 值得到头孢羟氨苄结晶; 直接法则直接改变水解液pH 值至头孢羟氨苄等电点结晶得到头孢羟氨苄产品。试验对头孢羟氨苄直接法和间接法反应结晶工艺分别进行了优化。研究了各种工艺参数如结晶溶液的浓度、酸碱流加速率、结晶温度、搅拌速率、晶种的加入以及有机溶剂的选择对头孢羟氨苄产
头孢羟氨苄间接法反应结晶过程包括两步操作:头孢羟氨苄DM F 复盐结晶和头孢羟氨苄结晶。试验发
现, 影响头孢羟氨苄DM F 复盐晶体质量和产品收率的因素主要有结晶母液纯度、碱滴加速度、结晶温度、晶
・64・
种以及有机溶剂等。
结晶母液纯度 试验发现, 水解液中含有影响头孢羟氨苄DM F 复盐产品晶体质量的杂质。采用粗品头孢羟氨苄模拟水解液, 制备得到的头孢羟氨苄DM F 复盐较实际水解液结晶得到的头孢羟氨苄DM F 复盐产品晶形完整, 少聚结, 容易过滤。因此, 提纯结晶母液是产生头孢羟氨苄DM F 复盐产品完美晶形的首要因素。试验中采用有机溶剂萃取法提纯水解液得到了很好的效果。
碱液滴加速度 结晶头孢羟氨苄DM F 复盐需要用碱调节溶液的pH 值, 碱的浓度和滴加速度对结晶过程有很大影响, 浓度过高, 容易在局部产生很高的过饱和度, 导致大量初级成核, 细小的晶核很容易聚结, 晶体难以生长; 浓度过低, 影响生产。碱液流加速度应该将过程过饱和度控制在介稳区范围, 这样得到的晶体粒度大, 而且分布均一。通过反复试验, 适宜的碱液浓度为2m o l L 左右, 合适的操作工艺为在溶液的pH 值414以前(出晶前) 以较快的速度流加, 然后适当减缓碱的滴加速度, 加入晶种后停止流加, 晶体析出养晶30m in 再开始缓慢加入碱液, , 直至结晶终点。
晶种 头孢羟氨苄DM F 过饱和度较高, , 减少聚结, 有利于晶体生长015%的头孢羟氨苄DM F 复盐晶体(主粒度30Λm 左右) 作为晶种, 产品晶形和粒度分布结果证实晶种在头孢羟氨苄
中国抗生素杂志2005年1月第30卷第1期
DM F 复盐反应结晶中的作用。
结晶温度 试验结果表明提高结晶温度有助于晶
体生长, 但温度过高会加速产品降解, 影响产品质量。在结晶过程中, 通常控制在室温下进行, 结晶接近终点时, 通过降温提高产品收率。
有机溶剂 试验考察了丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇、乙腈、异丙醇等有机溶剂对头孢羟氨苄DM F 复盐结晶过程的影响, 结果表明有机溶剂的添加可以提高产品收率, 考虑对产品质量的影响, 选择丙酮、异丙醇效果比较明显。
试验结果显示, 通过经验优化的头孢羟氨苄DM F 复盐结晶过程得到的产品较优化前的产品(图2) 晶形有较大改善(图3) , 收率从90%提高到95%以上。
制得的头孢羟氨苄DM F 复盐溶解在复盐质量113倍的无盐水中, 通过调节溶液pH 值得到头孢羟氨苄结晶。由于头孢羟氨苄对酸稳定, 在中性和碱性环境下容易降解, 。通过试验优化得到(图4) 有明显改5) 2, 不需要经过中间的复盐转化, 节省设备投资以及运行成本, 是比较先进的工艺。本文初步研究了头孢羟氨苄直接法反应结晶过程。
结晶过程中最大的问题是如何避免“结胨”现象的发生。“结胨”
现象是直接法反应结晶过程中的典型现
头孢羟氨苄反应结晶过程的研究 龚俊波等S 1
象, 通过加碱调节溶液的pH 值, 接近出晶点时, 溶液逐渐变得粘稠, 随着晶体的析出, 粘稠加剧, 严重时搅拌桨无法顺利转动。试验初步研究了引起“结胨”现象的原因, 并考察了碱流加速度、晶种、结晶温度、有机溶剂以及结晶母液浓度的影响。
碱液流加速度 试验结果表明, 碱液流加速度越快, 溶液“结胨”可能性越大, 且“结胨”越厉害。
晶种 试验发现, 在出晶点前适量加入晶种能减少“结胨”现象, 得到较好的晶体产品。反应结晶易产生高过饱和度, 如果不加控制, 会产生过多的晶核, 细小的晶核往往聚结, 无法得到理想的晶体产品。加入晶种可以抑制初级成核, 减少聚结, 有利于晶体生长, 因此, “结胨”现象也能减轻甚至得到抑制。
结晶温度 提高温度有助于在结晶过程中破坏已经产生“结胨”现象, 甚至可以避免“结胨”现象的发生, 但水解液的分解速度随温度的升高而加快, 且产品溶解度也随温度的升高而增加, 较高的温度不利于得到质量好的产品, 产品收率也很低。如果为提高产品收率, 在结晶结束后的养晶过程中降低温度, “结胨”现象又会重新发生。
溶解度, 提高产品收率。剂来提高产品收率, 甲醇、正丁醇、乙腈、。试验结果发现, 在结晶过程中加入有机溶剂会加剧“结胨”。结晶母液浓度 提高结晶母液浓度可以提高产品收率, 但结晶母液浓度提高, 伴随的是更容易导致结晶过程中“结胨”现象的发生。综合考虑, 试验一般控制结晶母液浓度在20%左右。
试验发现, 粗品头孢羟氨苄重结晶没有“结胨”现象发生, 即使粗品头孢羟氨苄纯度很低。因此, 通过以上试验结果证实, 待结晶的水解液中含有某种杂质引
起了结晶过程中的“结胨”现象, 此类杂质与产品降解产物无关, 是来源于合成反应中的副产物或添加剂, 如果不对水解液纯化, 通过工艺优化无法得到满意的产品。通过试验, 采用有机溶剂萃取提纯水解液, 得到了比较满意的效果, 在结晶过程中几乎不产生“结胨”现象, 产品质量和收率也有明显的提高, 为直接法结晶生产头孢羟氨苄提供了研究方向。4 结论
本文对间接法和直接法结晶生产头孢羟氨苄进行了分析探讨, 得到了头孢羟氨苄间接法反应结晶经验优化操作工艺, 分析了直接法反应结晶过程中的“结胨”问题, 初步找到了解决问题的思路。目前实验结果建议采用头孢羟氨苄的间接结晶工艺, 因为间接结晶工艺产品收率较高, 质量合格, 能够应用于实际的工业生产中。但是, 从化工技术经济的角度, 应该进一步研究头孢羟氨苄直接结晶工艺, 找到产生“结胨”现象的根本原因, “结胨”的杂质, 。头孢羟氨苄的直接结晶, 降低产品的生产成本, 。
参考文献
[1]张远谋, 王静康. 工业结晶的新进展[J ]. 化工进展, 1986,
25(4) :15
[2]D an iel B , A b raham W , Jacques S , et a l . P rocess fo r the
p reparati on of the crystalline monohydrate of 72[D 2am ino 2(p 2hydroxyphenyl ]
acetam ido ) 232m ethyl 232cephen 242
carboxylic acid [P ]. U S 4234721. 1980211218
[3]Bergamo L R , Pavia L D A . M ethod fo r the p reparati on of
monohydrate [P ]. U S 5003064, 199123226
[4]L eonardo M . M ethod fo r p reparing crystalline cefadrox il
monohydrate [P ]. EP 0302145, 1989202208
[5]黄若春, 李楣高, 黄懿珊. 头孢羟氨苄的合成[M ]. 中国医
药工业杂志, 1991, 21(8) :343
文章编号:100128689(2005) 0120062204
头孢羟氨苄反应结晶过程的研究
龚俊波 王静康
(天津大学化工学院, 天津300072)
摘要: 头孢羟氨苄是重要的头孢类抗生素。为提高产品的质量和收率, 本文对目前工业上采用的间接法反应结晶制备工艺进行了优化, 得到了经验最佳操作时间表; 同时, 研究了有较大发展潜力的直接法结晶生产头孢羟氨苄工艺, 解决了该工艺中严重的“结胨”问题, 为后续相关研究提供了思路。
关键词: 头孢羟氨苄; 反应结晶; 工艺优化中图分类号:TQ 465. 1 文献标识码:A
Study on the reactive crysta ll iza tion of cefadrox il
Gong Jun 2bo and W ang J ing 2kang
(Schoo l of Chem ical Engineering and T echno logy , T ian jin U n iversity , T ian jin 300072)
ABSTRACT Cefadrox il is i m po rtan t as an o ral cep rin p ap er focu sed on the
. research of p rep arati on and reactive crystallizati on p il op erati on schedu le fo r cefadrox il by indirect crystallizati on m w , conditi on , the yield , crystal size distribu ti on , crystal hab it have been ex ten sively i m p roved . . idea fo r the sub sequen KEY WORD S Cefadrox il ; R eactive crystallizati on ; O p ti m um techno logy
T he " co llo id
fo rm ed " p rob lem s in p rocess of cefadrox il w ere also investigated , w h ich gave a good
随着工业结晶技术的快速发展, 以及人们对医药制品的要求越来越高, 医药结晶工程日益受到国际工业界和科技界的重视。据统计, 85%以上的固体产品, 其最终生产工序是结晶工序[1, 2]。通过研究医药制品的工业结晶过程, 可以提高产品的收率, 改善产品质量(包括产品纯度、外观以及粒度分布等) , 降低生产过程成本, 提高医药制品在市场上的竞争力。
头孢羟氨苄(cefadrox il ) 是第二代口服头孢菌素, 具有抗菌谱广、抗原性弱, 疗效好、毒性低和使用安全的特点。因此, 近年来头孢羟氨苄的市场销量一直稳居头孢类抗生素的前十名。本文研究了头孢羟氨苄直接法和间接法制备过程中的反应结晶工艺, 并分别进行工艺优化。1 前言
20世纪70年代, 英国专利U K 1240687第一次制
用D 2Α2氨基2Α2对羟基苯乙酸的衍生物(氨基被保护) 作为7ADCA 酰化剂, 发现其中产率最高的酰化剂为
2氨基2Α2对羟基苯2Α2t 2丁氧基羰基氨2乙酸, 他们将D 2Α
这种方法称为t 2BO C 法。但是采用t 2BO C 法生产头孢羟氨苄产率很低, 无法工业化, 而且过程中使用的试剂极其昂贵, 因此t 2BO C 法被淘汰。
美国专利U S 3985741改进了t 22BO C 法, 采用D 2Α氨基2Α2对羟基苯甘氨酸混合酸酐作为酰化剂, 其中Α2氨基用Β2酮化合物如乙酰乙酸甲酯保护。这种改进优势并不十分显著, 且生产过程中使用高浓度的甲醇, 导致得到的头孢羟氨苄产品甲醇含量偏高, 因此仍然不具有工业可行性。
为适合商业化生产, 开发出生产成本低、产率高的头孢羟氨苄生产工艺[3～5], 美国专利U S 4234721进一步改进了头孢羟氨苄生产方法, 其整个生产过程分为四个步骤:硅化反应; 酰化反应; 水解或醇解反应以及
得了头孢羟氨苄并准确给出了其化学结构式。他们使
收稿日期:2004209207
作者简介:龚俊波, 男, 生于1974年, 博士, 主要从事工业结晶研究。
方法三是加碱(脂肪族叔胺如三乙胺等) 中和水解液或醇解液的pH 值至头孢羟氨苄在水溶液中的等电点, 得到粗品头孢羟氨苄; 然后加入水与有机溶剂的混合液结晶出头孢羟氨苄产品。
实际生产中, 方法一和方法二是通过形成头孢羟氨苄DM F 复盐转化得到头孢羟氨苄产品, 俗称间接法; 方法三则是直接制备头孢羟氨苄, 俗称直接法。目前我国头孢羟氨苄的生产基本上是间接法, 在制备过程中普遍存在的问题是头孢羟氨苄DM F 复盐晶型较差, 呈针状且细小, 较难过滤; 而对于直接法国内几乎没有相关研究。
本文系统研究了间接法和直接法的反应结晶工艺, 并分别进行了工艺优化, 比较了两种工艺方法, 为头孢羟氨苄工业化生产提供了理论指导和试验基础。2 试验过程与方法2. 1 实验装置
产品回收步骤。目前我国头孢羟氨苄生产普遍采用的混合酸酐法就来源于此项专利[6]。
水解或醇解反应后, 要回收头孢羟氨苄产品结晶, 美国专利U S 4234721提供了三种方法:
方法一是在过量N , N 2二甲基甲酰胺(DM F ) 存在下, 加碱(最好是叔胺碱, 如三乙胺等) 上调水解液或醇解液的pH 值至溶液中性范围, 得到头孢羟氨苄的DM F 溶剂化合物; 将此DM F 溶剂化合物溶解在酸性水溶液或酸性水溶液与乙腈的混合溶液中(溶液pH 值在210～214) , 酸化液通过活性炭和助滤物过滤去除固体杂质; 然后将过滤后的溶液加热至35℃～60℃, 加入脂肪族叔胺(如三乙胺等) 在搅拌条件下缓慢上调溶液的pH 值至头孢羟氨苄在水溶液中的等电点, 产品结晶将缓慢沉淀出来。
方法二如方法一那样先得到头孢羟氨苄的DM F 溶剂化合物, 然后将此DM F 溶剂化合物分批缓慢加入水或水与有机溶剂的混合液中结晶, 结晶时间在2h 左右, 结晶温度最好在40℃～45℃。
试验装置如图1所示
1:pH 计; 2:温度计; 3:滴定管; 4:结晶器; 5:磁力搅拌器; 6:冷却管; 7:恒温槽水浴
图1 头孢羟氨苄反应结晶装置
2. 2 试剂
20%水解液(河北倍达制药有限公司) ; 其余试剂(二氯甲烷CH 2C l 2, N , N 2二甲基甲酰胺DM F , 210m o l
品质量的影响。
试验结果用高效液相色谱(H PL C ) 分析头孢羟氨苄的DM F 复盐及头孢羟氨苄晶体产品的含量; 采用差热扫描量热(D SC ) 测定头孢羟氨苄晶体产品的熔点; 采用扫描电子显微镜(SE M ) 观察头孢羟氨苄晶体的外形; 使用M ALV EN 激光粒度分析仪测定产品的粒度分布。
3 实验结果与讨论
3. 1 头孢羟氨苄的间接法反应结晶过程
乙醇l 氨水, 210m o l L N aO H , 210m o l L 盐酸, 甲醇、
及丙酮) 均为分析纯。2. 3 试验方法
间接法首先制得头孢羟氨苄DM F 复盐, 然后溶解复盐, 调节溶液pH 值得到头孢羟氨苄结晶; 直接法则直接改变水解液pH 值至头孢羟氨苄等电点结晶得到头孢羟氨苄产品。试验对头孢羟氨苄直接法和间接法反应结晶工艺分别进行了优化。研究了各种工艺参数如结晶溶液的浓度、酸碱流加速率、结晶温度、搅拌速率、晶种的加入以及有机溶剂的选择对头孢羟氨苄产
头孢羟氨苄间接法反应结晶过程包括两步操作:头孢羟氨苄DM F 复盐结晶和头孢羟氨苄结晶。试验发
现, 影响头孢羟氨苄DM F 复盐晶体质量和产品收率的因素主要有结晶母液纯度、碱滴加速度、结晶温度、晶
・64・
种以及有机溶剂等。
结晶母液纯度 试验发现, 水解液中含有影响头孢羟氨苄DM F 复盐产品晶体质量的杂质。采用粗品头孢羟氨苄模拟水解液, 制备得到的头孢羟氨苄DM F 复盐较实际水解液结晶得到的头孢羟氨苄DM F 复盐产品晶形完整, 少聚结, 容易过滤。因此, 提纯结晶母液是产生头孢羟氨苄DM F 复盐产品完美晶形的首要因素。试验中采用有机溶剂萃取法提纯水解液得到了很好的效果。
碱液滴加速度 结晶头孢羟氨苄DM F 复盐需要用碱调节溶液的pH 值, 碱的浓度和滴加速度对结晶过程有很大影响, 浓度过高, 容易在局部产生很高的过饱和度, 导致大量初级成核, 细小的晶核很容易聚结, 晶体难以生长; 浓度过低, 影响生产。碱液流加速度应该将过程过饱和度控制在介稳区范围, 这样得到的晶体粒度大, 而且分布均一。通过反复试验, 适宜的碱液浓度为2m o l L 左右, 合适的操作工艺为在溶液的pH 值414以前(出晶前) 以较快的速度流加, 然后适当减缓碱的滴加速度, 加入晶种后停止流加, 晶体析出养晶30m in 再开始缓慢加入碱液, , 直至结晶终点。
晶种 头孢羟氨苄DM F 过饱和度较高, , 减少聚结, 有利于晶体生长015%的头孢羟氨苄DM F 复盐晶体(主粒度30Λm 左右) 作为晶种, 产品晶形和粒度分布结果证实晶种在头孢羟氨苄
中国抗生素杂志2005年1月第30卷第1期
DM F 复盐反应结晶中的作用。
结晶温度 试验结果表明提高结晶温度有助于晶
体生长, 但温度过高会加速产品降解, 影响产品质量。在结晶过程中, 通常控制在室温下进行, 结晶接近终点时, 通过降温提高产品收率。
有机溶剂 试验考察了丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇、乙腈、异丙醇等有机溶剂对头孢羟氨苄DM F 复盐结晶过程的影响, 结果表明有机溶剂的添加可以提高产品收率, 考虑对产品质量的影响, 选择丙酮、异丙醇效果比较明显。
试验结果显示, 通过经验优化的头孢羟氨苄DM F 复盐结晶过程得到的产品较优化前的产品(图2) 晶形有较大改善(图3) , 收率从90%提高到95%以上。
制得的头孢羟氨苄DM F 复盐溶解在复盐质量113倍的无盐水中, 通过调节溶液pH 值得到头孢羟氨苄结晶。由于头孢羟氨苄对酸稳定, 在中性和碱性环境下容易降解, 。通过试验优化得到(图4) 有明显改5) 2, 不需要经过中间的复盐转化, 节省设备投资以及运行成本, 是比较先进的工艺。本文初步研究了头孢羟氨苄直接法反应结晶过程。
结晶过程中最大的问题是如何避免“结胨”现象的发生。“结胨”
现象是直接法反应结晶过程中的典型现
头孢羟氨苄反应结晶过程的研究 龚俊波等S 1
象, 通过加碱调节溶液的pH 值, 接近出晶点时, 溶液逐渐变得粘稠, 随着晶体的析出, 粘稠加剧, 严重时搅拌桨无法顺利转动。试验初步研究了引起“结胨”现象的原因, 并考察了碱流加速度、晶种、结晶温度、有机溶剂以及结晶母液浓度的影响。
碱液流加速度 试验结果表明, 碱液流加速度越快, 溶液“结胨”可能性越大, 且“结胨”越厉害。
晶种 试验发现, 在出晶点前适量加入晶种能减少“结胨”现象, 得到较好的晶体产品。反应结晶易产生高过饱和度, 如果不加控制, 会产生过多的晶核, 细小的晶核往往聚结, 无法得到理想的晶体产品。加入晶种可以抑制初级成核, 减少聚结, 有利于晶体生长, 因此, “结胨”现象也能减轻甚至得到抑制。
结晶温度 提高温度有助于在结晶过程中破坏已经产生“结胨”现象, 甚至可以避免“结胨”现象的发生, 但水解液的分解速度随温度的升高而加快, 且产品溶解度也随温度的升高而增加, 较高的温度不利于得到质量好的产品, 产品收率也很低。如果为提高产品收率, 在结晶结束后的养晶过程中降低温度, “结胨”现象又会重新发生。
溶解度, 提高产品收率。剂来提高产品收率, 甲醇、正丁醇、乙腈、。试验结果发现, 在结晶过程中加入有机溶剂会加剧“结胨”。结晶母液浓度 提高结晶母液浓度可以提高产品收率, 但结晶母液浓度提高, 伴随的是更容易导致结晶过程中“结胨”现象的发生。综合考虑, 试验一般控制结晶母液浓度在20%左右。
试验发现, 粗品头孢羟氨苄重结晶没有“结胨”现象发生, 即使粗品头孢羟氨苄纯度很低。因此, 通过以上试验结果证实, 待结晶的水解液中含有某种杂质引
起了结晶过程中的“结胨”现象, 此类杂质与产品降解产物无关, 是来源于合成反应中的副产物或添加剂, 如果不对水解液纯化, 通过工艺优化无法得到满意的产品。通过试验, 采用有机溶剂萃取提纯水解液, 得到了比较满意的效果, 在结晶过程中几乎不产生“结胨”现象, 产品质量和收率也有明显的提高, 为直接法结晶生产头孢羟氨苄提供了研究方向。4 结论
本文对间接法和直接法结晶生产头孢羟氨苄进行了分析探讨, 得到了头孢羟氨苄间接法反应结晶经验优化操作工艺, 分析了直接法反应结晶过程中的“结胨”问题, 初步找到了解决问题的思路。目前实验结果建议采用头孢羟氨苄的间接结晶工艺, 因为间接结晶工艺产品收率较高, 质量合格, 能够应用于实际的工业生产中。但是, 从化工技术经济的角度, 应该进一步研究头孢羟氨苄直接结晶工艺, 找到产生“结胨”现象的根本原因, “结胨”的杂质, 。头孢羟氨苄的直接结晶, 降低产品的生产成本, 。
参考文献
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