摘要：从社会公众安全的角度出发，论述了对天然药物化妆品开展非临床安全性评价的必要性，并根据天然药物化妆品的产品特点，提出了天然药物化妆品的非临床安全性评价的建议。 关键词：天然药物；化妆品；非临床安全性评价 中图分类号：TS974.1文献标识码：A文章编号：1673-7717(2012)03-0474-02 Thinking on Non-clinical Safety Evaluation of Natural Plants Cosmetics ZHU Wei,SONG Jian�ping (Science and Technology Industrial Park of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405，Guangdong，China) Abstract:From the perspective of social public safety, this paper discussed the necessity of non-clinical safety evaluation of natural plants cosmetics. We also put forward the suggestions of non-clinical safety evaluation of natural plants cosmetics in accordance with their product characteristic. Key words:natural plants; cosmetics; non-clinical safety evaluation 收稿日期：2011-11-22 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81001658）；广东省自然科学基金资助项目（[**************]0）；广东省高校重点实验室“中医女性生殖调节与安全性研究实验室”开放基金和广东省中医院中医药科研专项资助项目（2010015） 作者简介：朱伟（1975-），男，江西永新人，研究员，硕士研究生导师，博士，研究方向：天然药物产品的安全性评价。我国《化妆品卫生规范》中将化妆品定义为：“化妆品是指以涂擦、喷洒或其他类似方法，散布于人体表面任何部位(皮肤、毛发、指甲、口唇等)，以达到清洁、消除不良气味、护肤、美容和修饰的日用化学工业产品”[1]。近年随着人们崇尚“回归自然”的生活方式，许多化妆品将添加天然药物作为产品特色，并涌现出一批有较高知名度的品牌，如相宜本草、本草堂、佰草集等。如何保障广大消费者的健康，制定符合实际情况、具有可操作性的安全性评价法规是国家监管机构所面临的挑战和机遇。 1天然药物化妆品进行严格安全性评价的必要性 在科技昌明的今天，人们对天然药物有着比较深入的了解，但将其大规模应用在化妆品领域的历史并不长。化妆品生产厂家的技术人员大多数是精细化工专业的毕业生，没有经过正规的药物学训练，在研发过程中可能更多的是考虑产品的外观性状、稳定性等性质，而对产品的生物活性考虑得相对较少。他们普遍认为天然药物一定是安全的，甚至有部分厂家，为追求显著的美容效果，大量使用有毒中药，如半夏、乌头、白芷（欧前胡内酯―光敏毒性）、麻黄、槟榔、细辛（毒性大）、丁香（致癌挥发油）等[2]。即使我们认为安全的天然药物，使用不当也会造成不良反应。如有研究显示：只有在中性偏酸的情况下，才能最大幅度降低由于环境因素致使β-熊果苷分解出的对苯二酚，而此PH值范围恰好也是人体皮肤能够适应的。在β-熊果苷的添加质量分数方面，并非β-熊果苷质量分数越高对酪氨酸酶的抑制效果越好。在化妆品美白剂含量升高的同时，产生的有毒有害物质分解趋势也逐渐增大，其对人体健康的不良反应不容忽视[3]。从药物学的角度上看，绝大多数天然药物原先的使用方式是口服给药，将其作为化妆品的功效性成分是改变了这些天然药物的给药方式。皮肤外用可以使天然药物免受胃肠道的影响，避免肝脏的首过效应，并且皮肤所含蛋白水解酶较少，间层还具有储库作用，从而提高天然药物的生物利用度。化妆品生产厂家往往没有开展相关实验，不掌握这方面的资料，加上国家相关管理部门没有出台强制性的安全性评价法规。有不少实验发现：天然活性成分进入角质细胞内，可与角质层细胞内基质相作用，引起基底角质层间隙增大，角质细胞的水化程度增高，导致皮肤对有害物质的屏障作用明显降低和有害物质透皮能力增高[4-6]。 原先国际化学品界奉行一个假定原则：“一种化学物质，只要没有证据表明它是危险的，它就是安全的”。然而现在这一假定原则崩溃，取而代之的是更为严格的“预防原则”，即“一种化学物质，在尚未证明其存在危险之前，它就是不安全的”。因此对天然药物化妆品进行非临床安全性评价目的是为了研究产品对特定实验系统产生的异常反应的性质和程度，及其可逆性和延迟性，探索不良反应剂量与有效剂量的关系，寻找不良反应的靶器官及不良反应产生的原因，寻找防治不良反应的措施，尽可能全面地为产品上市后使用提供对人类健康可能造成危害及其程度的安全性信息，并为防治这些危害提供科学依据。国家药品食品监督管理局在2011年5月下发的《化妆品新原料申报与审评指南》中指出：“凡有安全食用历史的，如国内外政府官方机构或权威机构发布的或经安全性评估认为安全的食品原料及其提取物、国务院有关行政部门公布的既是食品又是药品的物品等，应提交以下资料：①.皮肤和急性眼刺激性/腐蚀性试验；②.皮肤变态反应试验；③.皮肤光毒性和光敏感试验（原料具有紫外线吸收特性时需做该项试验）[7]。 2天然药物化妆品的非临床安全性评价应由专门的机构执行 目前天然药物化妆品的非临床安全性评价主要还是由生产厂家自己的研发部门完成，但是受到客观条件的限制，这方面研究在实验管理、研究设计、结果分析等方面往往会存在诸多不足之处，实验结果不可靠，从而导致一些产品上市后出现严重的过敏事故，此时补救，企业需要付出很大的代价。其实，天然药物化妆品的非临床安全性评价并不像看上去那么简单，它属于科学研究的范畴，必须遵循随机、对照、重复的科学研究原则，在我国最好由经过药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies，简称GLP)认证的机构执行。GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工作方法和有关条件提出的法规性文件。目的在于严格控制新药等安全性评价的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，如保证实验研究人员具备一定素质，实验设计慎密合理，各种实验条件合格，数据完整准确，总结资料确实是科学真实等。WHO制订的GLP实验室文本中提出要有合理结构的实验室，能满足实验的基本设备和高素质的人员梯队。Weller对遵循GLP的实验研究可能获得的结果作了极好的具体说明，他说：“如果按照GLP规范进行的实验研究，不管有无计算机辅助，检查者在四、五年以后查看实验工作记录时应该有可能很容易确定实验工作者是谁，为什么这样做，如何做的，指导者是谁，使用什么仪器，所碍结果如何，遇到什么难题而又如何克服的”。
3天然药物化妆品进行非临床安全性评价的注意事项 3.1天然药物化妆品的特征限制天然药物化妆品的功效性组分虽然经过了一定的程度的提取或纯化，但往往成分复杂、纯度不高，在极性、溶解性和其它物化特性方面都极为复杂。这样就导致在天然药物化妆品非临床安全性评价时，其受试物在配制方式、载药量、给药方式、给药剂量等方面可能达不到要求。 3.2基于药理作用特点的差异皮肤有着特有的组织结构，因此对天然药物化妆品进行非临床安全性评价要在对皮肤的组织结构、特点了解的基础上，根据皮肤的生理特性，细胞的生理特性，细胞活性，皮肤不同细胞的结构差异、成分差异，有目的地需要结合皮肤解剖学和皮肤医学等学科针对性地选择皮肤表面特征结构特征进行量化评价。此外随着化妆品研究“绿色化”趋势，特别是欧盟提出自2009年3月起禁止动物试验用于化妆品安全性评价，建立替代方法已迫在眉睫。小鼠局部淋巴结试验（LIJNA）是取代豚鼠检测皮肤致敏性的替代试验方法，2002年已通过欧盟验证并被正式接纳采用（OECD 429）[8]。 3.3基于药代／药效动力学参数基础的差异药品在进行全面深入的非临床安全性评价之前，一般都有了较为详细确凿的药代动力学参数和药效动力学参数背景，而且在相关的安全性试验方案设计中需充分考虑这些已有信息。天然药物化妆品主要是在涂抹局部皮肤发挥治疗作用，仅有少量天然活性成分经皮肤渗透进人血液，因其含量低微，血药浓度低测定难度大，因此可能一直到产品上市都无法彻底弄清化妆品的药代/药效动力学参数。这些参考信息的缺失，决定了天然药物化妆品的非临床安全性评价可能无法沿用经典的化学药毒理学试验方法和思路进行，因而采用离体皮肤渗透数据为设计提供依据为宜[9-10]。 4结语 作为影响人数众多的上市产品，天然药物化妆品开展非临床安全性评价具有十分重要的现实意义，我们应该根据天然药物化妆品的产品特点，指定严格可行的评价体系，方可达到遵循评价客观规律之要求。 参考文献 ［1］中华人民共和国卫生部.化妆品卫生规范[S].2007. ［2］叶永茂.我国化妆品安全及政府监管对策建议[J].药品评价，2006，3（5）：321-324. ［3］佟文鑫，李佳兴，刘东红.化妆品基础环境对β-熊果苷稳定性的影晌[J].日用化学品科学，2010,33（11）：15-18. ［4］方世平，孙曼春，王智勇，等.桂氮卓酮和薄荷脑对姜赤凝胶体外吸收的影响[J].中国医院药学杂志，2006，26（3）:280-283. ［5］徐莲英，蔡贞贞，张彤.中医经皮给药实验研究：中药透皮特性研究的思路与方法[J].中国现代实用医学杂志，2004，3（2）：40. ［6］谢平，谷素敏，杜亚豪，等.奇正伤湿止痛膏对大鼠皮肤角质层影响的实验研究.安徽中医学院学报，2010，29（1）：41-43. ［7］国家食品药品监督管理局.关于印发化妆品新原料申报与审评指南的通知（国食药监许[2011]207号）[EB/OL].l. ［8］刘珍，刘俊平，王飞，等.化妆品安全性评价中小鼠局部淋巴结试验方法的改进[J].卫生研究，2009年，38（5）：585－588. ［9］叶金翠，陈国神.石杉碱甲在不同种属皮肤的体外渗透动力学[J].中国药学杂志，2007，42（14）：1095-1097. ［10］徐月红，徐莲英，蔡定国，等.不同基质对全缘千里光碱凝胶剂体外释放和透皮特性的影响[J].中成药，2004，26（4）：444-446.
摘要：从社会公众安全的角度出发，论述了对天然药物化妆品开展非临床安全性评价的必要性，并根据天然药物化妆品的产品特点，提出了天然药物化妆品的非临床安全性评价的建议。 关键词：天然药物；化妆品；非临床安全性评价 中图分类号：TS974.1文献标识码：A文章编号：1673-7717(2012)03-0474-02 Thinking on Non-clinical Safety Evaluation of Natural Plants Cosmetics ZHU Wei,SONG Jian�ping (Science and Technology Industrial Park of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405，Guangdong，China) Abstract:From the perspective of social public safety, this paper discussed the necessity of non-clinical safety evaluation of natural plants cosmetics. We also put forward the suggestions of non-clinical safety evaluation of natural plants cosmetics in accordance with their product characteristic. Key words:natural plants; cosmetics; non-clinical safety evaluation 收稿日期：2011-11-22 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81001658）；广东省自然科学基金资助项目（[**************]0）；广东省高校重点实验室“中医女性生殖调节与安全性研究实验室”开放基金和广东省中医院中医药科研专项资助项目（2010015） 作者简介：朱伟（1975-），男，江西永新人，研究员，硕士研究生导师，博士，研究方向：天然药物产品的安全性评价。我国《化妆品卫生规范》中将化妆品定义为：“化妆品是指以涂擦、喷洒或其他类似方法，散布于人体表面任何部位(皮肤、毛发、指甲、口唇等)，以达到清洁、消除不良气味、护肤、美容和修饰的日用化学工业产品”[1]。近年随着人们崇尚“回归自然”的生活方式，许多化妆品将添加天然药物作为产品特色，并涌现出一批有较高知名度的品牌，如相宜本草、本草堂、佰草集等。如何保障广大消费者的健康，制定符合实际情况、具有可操作性的安全性评价法规是国家监管机构所面临的挑战和机遇。 1天然药物化妆品进行严格安全性评价的必要性 在科技昌明的今天，人们对天然药物有着比较深入的了解，但将其大规模应用在化妆品领域的历史并不长。化妆品生产厂家的技术人员大多数是精细化工专业的毕业生，没有经过正规的药物学训练，在研发过程中可能更多的是考虑产品的外观性状、稳定性等性质，而对产品的生物活性考虑得相对较少。他们普遍认为天然药物一定是安全的，甚至有部分厂家，为追求显著的美容效果，大量使用有毒中药，如半夏、乌头、白芷（欧前胡内酯―光敏毒性）、麻黄、槟榔、细辛（毒性大）、丁香（致癌挥发油）等[2]。即使我们认为安全的天然药物，使用不当也会造成不良反应。如有研究显示：只有在中性偏酸的情况下，才能最大幅度降低由于环境因素致使β-熊果苷分解出的对苯二酚，而此PH值范围恰好也是人体皮肤能够适应的。在β-熊果苷的添加质量分数方面，并非β-熊果苷质量分数越高对酪氨酸酶的抑制效果越好。在化妆品美白剂含量升高的同时，产生的有毒有害物质分解趋势也逐渐增大，其对人体健康的不良反应不容忽视[3]。从药物学的角度上看，绝大多数天然药物原先的使用方式是口服给药，将其作为化妆品的功效性成分是改变了这些天然药物的给药方式。皮肤外用可以使天然药物免受胃肠道的影响，避免肝脏的首过效应，并且皮肤所含蛋白水解酶较少，间层还具有储库作用，从而提高天然药物的生物利用度。化妆品生产厂家往往没有开展相关实验，不掌握这方面的资料，加上国家相关管理部门没有出台强制性的安全性评价法规。有不少实验发现：天然活性成分进入角质细胞内，可与角质层细胞内基质相作用，引起基底角质层间隙增大，角质细胞的水化程度增高，导致皮肤对有害物质的屏障作用明显降低和有害物质透皮能力增高[4-6]。 原先国际化学品界奉行一个假定原则：“一种化学物质，只要没有证据表明它是危险的，它就是安全的”。然而现在这一假定原则崩溃，取而代之的是更为严格的“预防原则”，即“一种化学物质，在尚未证明其存在危险之前，它就是不安全的”。因此对天然药物化妆品进行非临床安全性评价目的是为了研究产品对特定实验系统产生的异常反应的性质和程度，及其可逆性和延迟性，探索不良反应剂量与有效剂量的关系，寻找不良反应的靶器官及不良反应产生的原因，寻找防治不良反应的措施，尽可能全面地为产品上市后使用提供对人类健康可能造成危害及其程度的安全性信息，并为防治这些危害提供科学依据。国家药品食品监督管理局在2011年5月下发的《化妆品新原料申报与审评指南》中指出：“凡有安全食用历史的，如国内外政府官方机构或权威机构发布的或经安全性评估认为安全的食品原料及其提取物、国务院有关行政部门公布的既是食品又是药品的物品等，应提交以下资料：①.皮肤和急性眼刺激性/腐蚀性试验；②.皮肤变态反应试验；③.皮肤光毒性和光敏感试验（原料具有紫外线吸收特性时需做该项试验）[7]。 2天然药物化妆品的非临床安全性评价应由专门的机构执行 目前天然药物化妆品的非临床安全性评价主要还是由生产厂家自己的研发部门完成，但是受到客观条件的限制，这方面研究在实验管理、研究设计、结果分析等方面往往会存在诸多不足之处，实验结果不可靠，从而导致一些产品上市后出现严重的过敏事故，此时补救，企业需要付出很大的代价。其实，天然药物化妆品的非临床安全性评价并不像看上去那么简单，它属于科学研究的范畴，必须遵循随机、对照、重复的科学研究原则，在我国最好由经过药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies，简称GLP)认证的机构执行。GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工作方法和有关条件提出的法规性文件。目的在于严格控制新药等安全性评价的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，如保证实验研究人员具备一定素质，实验设计慎密合理，各种实验条件合格，数据完整准确，总结资料确实是科学真实等。WHO制订的GLP实验室文本中提出要有合理结构的实验室，能满足实验的基本设备和高素质的人员梯队。Weller对遵循GLP的实验研究可能获得的结果作了极好的具体说明，他说：“如果按照GLP规范进行的实验研究，不管有无计算机辅助，检查者在四、五年以后查看实验工作记录时应该有可能很容易确定实验工作者是谁，为什么这样做，如何做的，指导者是谁，使用什么仪器，所碍结果如何，遇到什么难题而又如何克服的”。
3天然药物化妆品进行非临床安全性评价的注意事项 3.1天然药物化妆品的特征限制天然药物化妆品的功效性组分虽然经过了一定的程度的提取或纯化，但往往成分复杂、纯度不高，在极性、溶解性和其它物化特性方面都极为复杂。这样就导致在天然药物化妆品非临床安全性评价时，其受试物在配制方式、载药量、给药方式、给药剂量等方面可能达不到要求。 3.2基于药理作用特点的差异皮肤有着特有的组织结构，因此对天然药物化妆品进行非临床安全性评价要在对皮肤的组织结构、特点了解的基础上，根据皮肤的生理特性，细胞的生理特性，细胞活性，皮肤不同细胞的结构差异、成分差异，有目的地需要结合皮肤解剖学和皮肤医学等学科针对性地选择皮肤表面特征结构特征进行量化评价。此外随着化妆品研究“绿色化”趋势，特别是欧盟提出自2009年3月起禁止动物试验用于化妆品安全性评价，建立替代方法已迫在眉睫。小鼠局部淋巴结试验（LIJNA）是取代豚鼠检测皮肤致敏性的替代试验方法，2002年已通过欧盟验证并被正式接纳采用（OECD 429）[8]。 3.3基于药代／药效动力学参数基础的差异药品在进行全面深入的非临床安全性评价之前，一般都有了较为详细确凿的药代动力学参数和药效动力学参数背景，而且在相关的安全性试验方案设计中需充分考虑这些已有信息。天然药物化妆品主要是在涂抹局部皮肤发挥治疗作用，仅有少量天然活性成分经皮肤渗透进人血液，因其含量低微，血药浓度低测定难度大，因此可能一直到产品上市都无法彻底弄清化妆品的药代/药效动力学参数。这些参考信息的缺失，决定了天然药物化妆品的非临床安全性评价可能无法沿用经典的化学药毒理学试验方法和思路进行，因而采用离体皮肤渗透数据为设计提供依据为宜[9-10]。 4结语 作为影响人数众多的上市产品，天然药物化妆品开展非临床安全性评价具有十分重要的现实意义，我们应该根据天然药物化妆品的产品特点，指定严格可行的评价体系，方可达到遵循评价客观规律之要求。 参考文献 ［1］中华人民共和国卫生部.化妆品卫生规范[S].2007. ［2］叶永茂.我国化妆品安全及政府监管对策建议[J].药品评价，2006，3（5）：321-324. ［3］佟文鑫，李佳兴，刘东红.化妆品基础环境对β-熊果苷稳定性的影晌[J].日用化学品科学，2010,33（11）：15-18. ［4］方世平，孙曼春，王智勇，等.桂氮卓酮和薄荷脑对姜赤凝胶体外吸收的影响[J].中国医院药学杂志，2006，26（3）:280-283. ［5］徐莲英，蔡贞贞，张彤.中医经皮给药实验研究：中药透皮特性研究的思路与方法[J].中国现代实用医学杂志，2004，3（2）：40. ［6］谢平，谷素敏，杜亚豪，等.奇正伤湿止痛膏对大鼠皮肤角质层影响的实验研究.安徽中医学院学报，2010，29（1）：41-43. ［7］国家食品药品监督管理局.关于印发化妆品新原料申报与审评指南的通知（国食药监许[2011]207号）[EB/OL].l. ［8］刘珍，刘俊平，王飞，等.化妆品安全性评价中小鼠局部淋巴结试验方法的改进[J].卫生研究，2009年，38（5）：585－588. ［9］叶金翠，陈国神.石杉碱甲在不同种属皮肤的体外渗透动力学[J].中国药学杂志，2007，42（14）：1095-1097. ［10］徐月红，徐莲英，蔡定国，等.不同基质对全缘千里光碱凝胶剂体外释放和透皮特性的影响[J].中成药，2004，26（4）：444-446.