・1402・川芎嗪注射液的药理作用和临床应用
李 勤,李秉芝,刘 宏
3.山东中医药大学第二附属医院职业病防治所,济南250000)
1
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(1.泰山医学院附属医院质量管理科,山东泰安271000;2.曲阜市人民医院内科,山东曲阜273100;
中图分类号:R285.6;R28.07 文献标识码:A 文章编号:100622084(2009)0921402204
减少体内过多的氧自由
基,降低脂质过氧化物反应程度,从而减轻了机体
[3]
细胞的受损程度。
PharmacologicalEffectandClinicalApplicationofLigustrazineInjection LIQin1,IBing2zhi2,LIU
,其发病Hong3.(1.QualityManagementDepartment,theAffiliatedHospitalofTaishanMTai,
China;2.MedicalDepartment,thePeople′sHospitalofQufu,Qufu273100,.ODphylactico2therapeticInstitutionoftheSecondAffiliatedHospital,TraditionalU体自身氧化产生活性氧,versity,Jinan250000,China)
Abstract:Thecomponentofchineseherbalmedicineiscompthemulti2face2
脑组织中富含的多价不饱ted,multi2targeteffectonthebody′sdifferenttissueseffect.Ligustrazinein2
jectionisrefinedbymodernscienceandfringredientofligusticiasamideal2和脂肪酸直接损伤脑组织kaloids.Clinicalapplicationhasrontheeffectsofactivatingblood,vasodilation,
thrombolytic,scavengingchannel,theprotectionofnervetovariousdiseases和血管,破坏脑血管前列causedtoischemiaandoflung,kidneyandotherorganizations.
腺素和血栓间的平衡,引Keywords:Lmacologicaleffects;Clinicalapplication
起微循环障碍,加重脑组
中药川芎为伞形科蒿本属植物的干燥根茎,属织功能障碍和变性坏死。川芎嗪活血行气能抑制血活血化瘀类中草药。川芎嗪是从川芎中提取的有效栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)合成,促进血管内皮成分之一的生物碱单体,属酰胺类生物碱。中药川合成前列腺素并加强抗血小板活性作用,改善组织芎辛温升散,性善疏通,能上行头目,外达肌肤,行气和血管微循环,阻滞钙通道,减少钙离子内流,减少活血,对中枢神经有镇静作用,对延脑的血管中枢及氧自由基和脂质过氧化,对缺血缺氧性脑组织有保
[4]
脊髓有兴奋作用,剂量过大转抑制。能直接扩张周护作用。围血管,使冠状动脉血流和下肢血流增加,降低1.2 治疗缺血缺氧性脑病 川芎嗪治疗缺血缺氧
[1]
血压。性脑病,可透过血脑屏障,扩张血管平滑肌,抑制血1 川芎嗪注射液治疗缺血性脑血管疾病的药理小板聚集,提高红细胞表面电荷,使受损红细胞恢复作用变形能力,增强血液流动性,降低血黏度,改善微循1.1 治疗新生儿缺血缺氧性脑病 新生儿缺血缺环。但由于本品的半衰期仅为25min,维持作用时氧性脑病主要病理变化为脑水肿,脑组织坏死。其间短,常规的剂量难以取得较好的疗效。大剂量川发病机制和细胞内外钙离子失衡,钙通道开放,钙离芎嗪有降低纤维蛋白原的作用,对缺血性脑血管病子内流致细胞内钙离子浓度增高,造成细胞不可逆有治疗和减少复发的作用。大剂量(480mg)川芎嗪性损害有关。川芎嗪注射液拮抗钙离子内流而产生注射液对急性缺血性脑血管病疗效显著,可能与大
[2]
治疗作用。新生儿缺血缺氧性脑病损伤中由于酶剂量弥补了本品半衰期短,有效作用时间短的不足
[5]
合成障碍及大量氧自由基生成消耗了氧自由基的防有关。御性物质(超氧化物歧化酶),使脑损伤加重。一氧1.3 治疗缺血性脑血管病 长期的脑动脉硬化及化氮(nitricoxide,NO)NO是一种活性很强的自由中老年人机体的变化,如血黏度增高,血小板聚集性基,可介导谷氨酸神经毒性作用,干扰神经细胞代增强,红细胞变形能力降低,血脂增高,血液高凝状谢,造成膜脂质过氧化。氧自由基、NO是重要的活态,血流速度缓慢,脑血流减少,极易发生梗死。在性介质,可激活多种炎性物质,致多种炎性介质大量缺血性脑血管病的急性期,可直接损害缺血中央区释放,导致炎性损伤。患儿经川芎嗪注射液治疗,的神经元致其坏死,其病理生理机制包括能量衰竭、
酸中毒、细胞离子失衡及细胞内钙离子增加,兴奋毒NO、丙二醛明显下降,超氧化物歧化酶明显升高。说
性作用和自由基损伤。因此,通过阻断由缺血所致明川芎嗪在一定程度上能调节患儿氧自由基代谢,
摘要:中草药成分复杂,治疗疾病是通过多层面、川芎嗪注射液是从川芎中提取有效成分之一的酰胺类生物碱,以现代科学技术精制而成。临床应用证明,川芎嗪注射液对于因多种疾病而致心、脑、肺、肾等组织缺血缺氧有行气活血、扩血管、溶血栓、清除自由基、阻止钙通道、保护神经等作用。
关键词:川芎嗪;药理作用;临床应用
・1403・
各种有害病理过程的发生,从而防止或局限缺血所引起的脑损害,减少脑细胞死亡和促进功能恢复十分重要。川芎嗪注射液有脑组织神经保护剂的作用,可明显抑制细胞因子诱导的内皮细胞黏附分子的增加和白细胞浸润,抗内皮细胞脂质过氧化损伤,保护修复血管内皮细胞,从而保护了脑血管壁的完整性,川芎嗪为具有多种治疗作用的缺血性脑血管
[6]
病的有效药物。1.4 对脑缺血后脑功能的自身恢复作用 脑缺血能刺激神经干细胞在已知神经发生区增殖,如侧脑室室下区和海马齿状回颗粒下区,沿吻侧迁移流,迁移至嗅球,或直接迁移至缺血部位,分化成神经元和胶质细胞,参与缺血性脑损伤的修复和功能恢复过程,促进内源性神经干细胞的增殖并向梗死区迁移,以替代丢失和损伤的神经元,对减轻脑缺血损伤,促进功能恢复有重要的作用。局灶性脑缺血后,缺血的脑皮质和纹状体,流向缺血区迁移,。研究发现,3d即直接,并通过胼胝体向缺
[7]
血区迁移,14d时DiI标志细胞达峰值。实验发现,于缺血3d时,侧脑室室下区内DCX(一种膜相关蛋白)阳性细胞经吻侧迁移流迁移至嗅球,14d最明显,一直持续至21d;缺血7d时,DCX阳性细胞从侧脑室外侧壁侧脑室室下区直接向缺血纹状体迁
[7]
移,或经胼胝体向缺血皮质迁移。脑缺血后由于神经元的丢失,产生神经功能缺失,促进内源性神经细胞增殖,迁移和分化进行替代治疗有益于脑功能的恢复。川芎嗪可通过保护神经元突触结构的基本完整,抑制局灶性脑缺血后多形核白细胞趋化、聚集、吸附功能,清除氧自由基,抑制脑缺血区单核/巨噬细胞浸润和血管内皮细胞黏附分子mRNA和蛋白
β水平等多的表达,降低缺血纹状体内白细胞介素1
种途径对脑缺血损伤起保护作用。川芎嗪可诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞。能明显增加侧脑室室下区内DCX阳性细胞由吻侧迁移流向缺血纹状体和嗅球迁移,或直接向缺血纹状体迁移,并经胼胝体向缺血皮质迁移,提示川芎嗪可促进神经元前体细胞直接迁移至缺血纹状体和皮质。川芎嗪可能通过促进神经元前体细胞的迁移,对脑缺血后脑功能的自身恢复起重要作用。缺血损伤区内可能存在
[7]
广泛而强烈的吸引干细胞迁移的趋化信号。2 川芎嗪注射液治疗心血管疾病的药理作用及临床应用2.1 治疗体外循环下先天性心脏病伴肺动脉高压
先天性心脏病伴肺动脉高压,其术前内皮素含量
比肺动脉压正常者明显增高。体外循环转流过程非搏动性血流对血管内皮细胞造成的剪切力,相对低血压和升主动脉开放造成的缺血/再灌注损伤有可能促进血管内皮细胞损伤和内皮素释放增加。体外循环后期内皮素明显增高,并与术前肺动脉压力明显相关。体外循环期间缺血性损伤是内皮素明显增加的原因。内皮素是肺动脉血管收缩的介质,在肺动脉高压形成过程中起重要作用。体外循环中内皮素保持高值,致血管收缩性增加,肺血管压力增加,致术后肺动脉压下降幅度减少,加重心肌缺血。此外,、痉挛的作用,影响术后的气体交换,,对患者术不。体TXA2,升高明显,T2,,呈恶性循环状TXA2的变化,其作用机制为钙离子拮抗效应,防止缺血/再灌注时血管内皮细胞内钙超载。并抑制氧自由基的产生及细胞脂质过氧化,稳定了血管内皮细胞,进而抑制了内皮素和因子Ⅷ相关抗原,因子Ⅷ相关抗原增多,血管内凝血过程大于抗凝血过程,血管内血液呈高凝状态,对机体造成不利影响。川芎嗪的治疗作用明显抑制血小板聚集和TXA2合成。川芎嗪最佳剂量尚待深入研究。2.2 治疗心肌梗死 心肌梗死发病与多种因素有关,其中由黏附分子介导白细胞通过血管壁浸润到缺血的心肌组织中,并释放氧自由基、血栓素等活性物质造成心肌组织的损伤是其主要原因。尤其是中性粒细胞呈一种潜在状态,一旦被激活,可释放多种活性物质,致内皮细胞和心肌细胞损伤。黏附分子家族中的E选择素主要介导白细胞在炎症部位的血管内皮处滚动与聚集,P选择素参与介导中性粒细胞、单核细胞及肿瘤细胞等与活化内皮细胞或血小板黏附,还可能参与由内皮细胞触发的血栓形成。由此可见,白细胞在组织间的浸润程度与黏附分子的表达有直接关系。川芎嗪可通过调节一氧化氮合酶的活性,控制NO水平,使其在缺血早期增加,从而使黏附分子的水平下降,白细胞浸润减少,以减少对心肌细胞的损害。NO的生物效应主要为扩张局部血管,阻止血小板聚集,中和或直接清除氧自由基等作用,NO可影响黏附分子的活性或抑制其表达,是一种非常重要的内源性粒细胞黏附调节剂。川芎嗪可保护超氧化物歧化酶活性,抑制黄嘌呤氧化酶生成,以减少体内的氧自由基含量,降低对心肌细胞的
[8]
・1404・损伤,并可抑制TXA2等一些活性物质的生成,从而
减少对中性粒细胞的趋化作用,同时又可减少心肌
[9]
的缺血缺氧状态。急性心肌梗死心电图示ST段抬高指数是观测心肌微循环栓塞的有效指标,溶栓治疗后经川芎嗪治疗心肌微循环灌注的维持明显优
[10]
于对照组。2.3 治疗肺动脉高压 各种病因所致的肺动脉高压,其基本形成机制是由于慢性炎症,缺氧、血黏度增高,缩血管物质增多及扩血管物质比例失调等因素,引起肺小动脉痉挛,血流物质增加所致。川芎嗪具有兴奋延髓呼吸及血管运动中枢,直接扩张周围血管,抑制血小板聚集,降低血黏度,改善微循环,是一种TXA2合成酶抑制剂,能有效的减少TXA2的产生,使缩血管物质减少,产生扩血管效应。川芎嗪治疗后患者肺动脉压明显降低,尤见于用药后1周。且原肺动脉压越高,用药后降低越明显,善显著。患者血压变化不大,压的降低减轻右心射血阻抗,,博量增加,的血压下降。动脉高压,,[11]
药物。3 川芎嗪治疗妊娠高血压综合征的药理作用
目前认为,妊娠高血压综合征是孕妇体内内环境失调致血管内皮系统损伤,致血管内皮细胞释放一系列血管活性物质失衡,从而产生高血压、蛋白尿、水肿等症状,呈现复杂的病理状态,内源性的NO、前列腺素I2是体内舒血管强的物质,而内源性的内皮素、TXA2,是体内缩血管强的物质,二者作用相反,又具有相关性,生理妊娠者二者保持平衡。NO、前列腺素ITXA2异常升高,则可2异常下降,内皮素、
致妊娠高血压综合征。中医认为,妊娠高血压综合征属“瘀血”范畴,可用川芎嗪治疗,川芎嗪治疗妊娠高血压综合征时可选择性的扩张颅内血管作用较弱,在改善并稳定妊娠高血压综合征内环境的同时,头疼症状发生少。且不影响对胎儿宫内状况的判断,
[12]
不良反应少。川芎嗪是钙离子拮抗剂,可稳定细胞膜,防止钙内流,平衡肌浆钙水平,从而降低平滑肌兴奋性及收缩性,减少血管痉挛,降低外周阻力,使平均
[13]
动脉压下降,对孕妇胎儿均有保护作用。4 川芎嗪治疗小儿肺炎并发心力衰竭的药理作用
肺微循环障碍,内皮细胞的合成,释放增加,TXA2和前列腺素I2的平衡失调及心肌能量代谢障碍和离子分布异常等都是小儿肺炎合并心力衰竭的重要因素。肺部是TXA2和前列腺素I2合成的主要场所之一,肺部急性炎症时TXA2增高,前列腺素I2降低,TXA2/前列腺素I2平衡失调,促使血小板聚
集,TXA2可使冠状动脉收缩心肌缺血,还可促进中性粒细胞与血管内皮细胞黏附触发并加重炎性反应,引起肺血管通透性增加,肺毛细血管渗出增加,肺水肿发生。川芎嗪可有效的抑制缺氧性肺血管收缩和缺氧性肺血管重建,预防缺氧性肺动脉高压形成,从而能够阻止心力衰竭发生。川芎嗪治疗支气
[14]
管肺炎并发心力衰竭疗效显著。5 川芎嗪注射液治疗肾脏疾病的作用5.1 治疗慢性肾功能不全 川芎嗪治疗慢性肾功能不全的作用机制,抑制血小板聚集改善血流变性;改善微循环;抗氧化;减轻肾小球脂质过氧化损伤;;调节花生四稀酸;,钙离子拮抗等
]
过敏性紫癜的发病IgA介导的免疫反应有关。免疫复合物,通过旁路途径激活补体系统,造成全身性毛细血管和小动脉的病理损伤,致血管通透性增高,血液及淋巴液渗透到组织间隙,引起皮肤黏膜、内脏器官渗性出血和水肿。早期TXA2生成增加,引起血管强烈收缩及血小板聚集性增高,凝血功能亢进,抗凝血功能减弱,纤溶活性减弱,血液呈高凝状态,血流缓慢进一步加重了肾损害。川芎嗪可扩张肾小动脉,增加肾血流量,降低肾蛋白排泄量,降低血清脂质过氧化等作用。过敏性紫癜肾损害多发生于1～3个月内,出现蛋白尿,肾功能减退后,治
[16]
疗效果较差,因此应早期用药。5.3 治疗小儿肾病综合征 高脂血症不仅是小儿肾病综合征的主要临床表现之一,且对肾病的进展有影响,可引起肾小球局灶性硬化,长期高脂血症,还可致心血管损伤,加速冠状动脉硬化的发生,患儿均有不同程度的高黏血症,可引起肾脏血流灌注不足,微血管血栓形成而加重肾脏病变。川芎嗪可抗纤维化生成,降低血压,减轻肾小球代偿性肥大,延缓肾小球硬化过程起重要作用。并有降血脂,改善血液高凝状态的作用。可减轻肾小球病理损害及保
[17]
护肾功能有明显疗效。6 川芎嗪注射液保护肝缺血/再灌注损害的作用
氧自由基及其引发的脂质过氧化反应和TXA2
和前列腺素I再灌注损伤的2失衡是围术期肝缺血/
主要原因之一。川芎嗪的药理作用可有效的保护围
[18]
术期肝缺血/再灌注损伤。7 川芎嗪治疗胰腺疾病的作用
重症急性胰腺炎的发病机制尚未完全阐明,除胰酶在胰腺内被激活,引起自身消化外,研究发现胰
・1405・
腺缺血/再灌注后氧自由基水平升高,钙离子向细胞内流动,各种细胞因子、炎性介质、血管活性物质对胰腺细胞的损伤等均参与该病的发生、发展。川芎嗪的治疗作用对胰腺缺血/再灌注损伤的发生途径有明确的阻断作用,可抑制细胞凋亡等作用,对急性
[19]
胰腺炎有较好的治疗作用。8 川芎嗪注射液治疗眼病的作用
急性缺血性视神经病变,多见于中老年人,病因多由高血压、动脉硬化、糖尿病等各种原因引起血黏度增高,出血后睫状动脉循环障碍,造成视神经乳头供血不足、视乳头缺血缺氧、突然视力障碍、视野缺损及视盘水肿为特征的眼病。川芎嗪的治疗作用可有效的改善血循环与灌注,增加视神经的血液灌注,
[20]
从而改善视功能。9 川芎嗪注射液治疗耳病的作用
注射庆大霉素后产生的NO-子(O2)相互作用产生过氧化亚硝酸盐,性与氧自由基关系密切,[综上所述,病的疗效是肯定的,在多学科的临床应用中可以发挥非常有效而重要的作用,有着广阔的研究和应用前景。参考文献
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收稿日期:2008208225 修回日期:2009202222
氯吡格雷抵抗的影响因素
李 芹
△3
(综述),肖践明(审校)
(昆明医学院第一附属医院心内科,昆明650032)
中图分类号:R542.2 文献标识码:A 文章编号:100622084(2009)0921405203
摘要:临床已确立氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者保护作用,因为氯吡格雷可抑制二磷酸
腺苷与血小板上的受体结合,几项大型临床试验均显示它可以有效降低动脉内血栓形成事件发生的危险,但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益,部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象,即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。较多因素在氯吡格雷抵抗的发病机制中起到作用,如氯吡格雷剂量不足、药物药物的反应、基因多态性等。本文就氯吡格雷抵抗的影响因素予以综述。
关键词:氯吡格雷;抵抗;急性冠状动脉综合征
InfluentialFactorofCloidorelResistance LiQin,XIAOJian2ming.(DeparmentofCardiology,FirstAf2filiatedHospitalofKunmingMedicalCollege,Kunming650032,China)
Abstract:Clopidogrelhasprotectiveroleinpatientswithacutecoronarysyndrome.Becauseclopidogrelinhibitsthebindingofadenosinediphosphatewithplatelet′sreceptor.Severallargeclinicaltrialshaveshownthatitcaneffectivelyreducetheriskofintra2arterialthrombosis.Butunfortunatelyclopidogrelwillnotbebeneficialtoallpatients.somepatientshaveclopidogrelresistancephenomenon.Forexample,somepatientscanstilloccurthethrombosisevents.Manyfactorsinthepathogenesisofclopidogrelresistanceplayarole,suchas:inadequatedoseofclopidogrel,drugsreactionandgenepolymorphism.Inthisarticletheinfluentialfactorsofclopidogrelresistancewerereviewed.
Keywords:Clopidogrel;Resistance;Acutecoronarysyndrome
目前较为公认的“氯吡格雷抵抗”是指氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用。由于缺血性心脏病是一个复杂的病理生理过程,与血栓形成、炎症、血管生物学、血流动力学等诸多因素有关,缺血事件不是一种药物能够控制的;即使患者对氯吡格雷治疗有良好的反应性,但缺血事件仍可能由非血小板因素
[1]
介导。Nguyen等认为有
・1402・川芎嗪注射液的药理作用和临床应用
李 勤,李秉芝,刘 宏
3.山东中医药大学第二附属医院职业病防治所,济南250000)
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(1.泰山医学院附属医院质量管理科,山东泰安271000;2.曲阜市人民医院内科,山东曲阜273100;
中图分类号:R285.6;R28.07 文献标识码:A 文章编号:100622084(2009)0921402204
减少体内过多的氧自由
基,降低脂质过氧化物反应程度,从而减轻了机体
[3]
细胞的受损程度。
PharmacologicalEffectandClinicalApplicationofLigustrazineInjection LIQin1,IBing2zhi2,LIU
,其发病Hong3.(1.QualityManagementDepartment,theAffiliatedHospitalofTaishanMTai,
China;2.MedicalDepartment,thePeople′sHospitalofQufu,Qufu273100,.ODphylactico2therapeticInstitutionoftheSecondAffiliatedHospital,TraditionalU体自身氧化产生活性氧,versity,Jinan250000,China)
Abstract:Thecomponentofchineseherbalmedicineiscompthemulti2face2
脑组织中富含的多价不饱ted,multi2targeteffectonthebody′sdifferenttissueseffect.Ligustrazinein2
jectionisrefinedbymodernscienceandfringredientofligusticiasamideal2和脂肪酸直接损伤脑组织kaloids.Clinicalapplicationhasrontheeffectsofactivatingblood,vasodilation,
thrombolytic,scavengingchannel,theprotectionofnervetovariousdiseases和血管,破坏脑血管前列causedtoischemiaandoflung,kidneyandotherorganizations.
腺素和血栓间的平衡,引Keywords:Lmacologicaleffects;Clinicalapplication
起微循环障碍,加重脑组
中药川芎为伞形科蒿本属植物的干燥根茎,属织功能障碍和变性坏死。川芎嗪活血行气能抑制血活血化瘀类中草药。川芎嗪是从川芎中提取的有效栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)合成,促进血管内皮成分之一的生物碱单体,属酰胺类生物碱。中药川合成前列腺素并加强抗血小板活性作用,改善组织芎辛温升散,性善疏通,能上行头目,外达肌肤,行气和血管微循环,阻滞钙通道,减少钙离子内流,减少活血,对中枢神经有镇静作用,对延脑的血管中枢及氧自由基和脂质过氧化,对缺血缺氧性脑组织有保
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脊髓有兴奋作用,剂量过大转抑制。能直接扩张周护作用。围血管,使冠状动脉血流和下肢血流增加,降低1.2 治疗缺血缺氧性脑病 川芎嗪治疗缺血缺氧
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血压。性脑病,可透过血脑屏障,扩张血管平滑肌,抑制血1 川芎嗪注射液治疗缺血性脑血管疾病的药理小板聚集,提高红细胞表面电荷,使受损红细胞恢复作用变形能力,增强血液流动性,降低血黏度,改善微循1.1 治疗新生儿缺血缺氧性脑病 新生儿缺血缺环。但由于本品的半衰期仅为25min,维持作用时氧性脑病主要病理变化为脑水肿,脑组织坏死。其间短,常规的剂量难以取得较好的疗效。大剂量川发病机制和细胞内外钙离子失衡,钙通道开放,钙离芎嗪有降低纤维蛋白原的作用,对缺血性脑血管病子内流致细胞内钙离子浓度增高,造成细胞不可逆有治疗和减少复发的作用。大剂量(480mg)川芎嗪性损害有关。川芎嗪注射液拮抗钙离子内流而产生注射液对急性缺血性脑血管病疗效显著,可能与大
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治疗作用。新生儿缺血缺氧性脑病损伤中由于酶剂量弥补了本品半衰期短,有效作用时间短的不足
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合成障碍及大量氧自由基生成消耗了氧自由基的防有关。御性物质(超氧化物歧化酶),使脑损伤加重。一氧1.3 治疗缺血性脑血管病 长期的脑动脉硬化及化氮(nitricoxide,NO)NO是一种活性很强的自由中老年人机体的变化,如血黏度增高,血小板聚集性基,可介导谷氨酸神经毒性作用,干扰神经细胞代增强,红细胞变形能力降低,血脂增高,血液高凝状谢,造成膜脂质过氧化。氧自由基、NO是重要的活态,血流速度缓慢,脑血流减少,极易发生梗死。在性介质,可激活多种炎性物质,致多种炎性介质大量缺血性脑血管病的急性期,可直接损害缺血中央区释放,导致炎性损伤。患儿经川芎嗪注射液治疗,的神经元致其坏死,其病理生理机制包括能量衰竭、
酸中毒、细胞离子失衡及细胞内钙离子增加,兴奋毒NO、丙二醛明显下降,超氧化物歧化酶明显升高。说
性作用和自由基损伤。因此,通过阻断由缺血所致明川芎嗪在一定程度上能调节患儿氧自由基代谢,
摘要:中草药成分复杂,治疗疾病是通过多层面、川芎嗪注射液是从川芎中提取有效成分之一的酰胺类生物碱,以现代科学技术精制而成。临床应用证明,川芎嗪注射液对于因多种疾病而致心、脑、肺、肾等组织缺血缺氧有行气活血、扩血管、溶血栓、清除自由基、阻止钙通道、保护神经等作用。
关键词:川芎嗪;药理作用;临床应用
・1403・
各种有害病理过程的发生,从而防止或局限缺血所引起的脑损害,减少脑细胞死亡和促进功能恢复十分重要。川芎嗪注射液有脑组织神经保护剂的作用,可明显抑制细胞因子诱导的内皮细胞黏附分子的增加和白细胞浸润,抗内皮细胞脂质过氧化损伤,保护修复血管内皮细胞,从而保护了脑血管壁的完整性,川芎嗪为具有多种治疗作用的缺血性脑血管
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病的有效药物。1.4 对脑缺血后脑功能的自身恢复作用 脑缺血能刺激神经干细胞在已知神经发生区增殖,如侧脑室室下区和海马齿状回颗粒下区,沿吻侧迁移流,迁移至嗅球,或直接迁移至缺血部位,分化成神经元和胶质细胞,参与缺血性脑损伤的修复和功能恢复过程,促进内源性神经干细胞的增殖并向梗死区迁移,以替代丢失和损伤的神经元,对减轻脑缺血损伤,促进功能恢复有重要的作用。局灶性脑缺血后,缺血的脑皮质和纹状体,流向缺血区迁移,。研究发现,3d即直接,并通过胼胝体向缺
[7]
血区迁移,14d时DiI标志细胞达峰值。实验发现,于缺血3d时,侧脑室室下区内DCX(一种膜相关蛋白)阳性细胞经吻侧迁移流迁移至嗅球,14d最明显,一直持续至21d;缺血7d时,DCX阳性细胞从侧脑室外侧壁侧脑室室下区直接向缺血纹状体迁
[7]
移,或经胼胝体向缺血皮质迁移。脑缺血后由于神经元的丢失,产生神经功能缺失,促进内源性神经细胞增殖,迁移和分化进行替代治疗有益于脑功能的恢复。川芎嗪可通过保护神经元突触结构的基本完整,抑制局灶性脑缺血后多形核白细胞趋化、聚集、吸附功能,清除氧自由基,抑制脑缺血区单核/巨噬细胞浸润和血管内皮细胞黏附分子mRNA和蛋白
β水平等多的表达,降低缺血纹状体内白细胞介素1
种途径对脑缺血损伤起保护作用。川芎嗪可诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞。能明显增加侧脑室室下区内DCX阳性细胞由吻侧迁移流向缺血纹状体和嗅球迁移,或直接向缺血纹状体迁移,并经胼胝体向缺血皮质迁移,提示川芎嗪可促进神经元前体细胞直接迁移至缺血纹状体和皮质。川芎嗪可能通过促进神经元前体细胞的迁移,对脑缺血后脑功能的自身恢复起重要作用。缺血损伤区内可能存在
[7]
广泛而强烈的吸引干细胞迁移的趋化信号。2 川芎嗪注射液治疗心血管疾病的药理作用及临床应用2.1 治疗体外循环下先天性心脏病伴肺动脉高压
先天性心脏病伴肺动脉高压,其术前内皮素含量
比肺动脉压正常者明显增高。体外循环转流过程非搏动性血流对血管内皮细胞造成的剪切力,相对低血压和升主动脉开放造成的缺血/再灌注损伤有可能促进血管内皮细胞损伤和内皮素释放增加。体外循环后期内皮素明显增高,并与术前肺动脉压力明显相关。体外循环期间缺血性损伤是内皮素明显增加的原因。内皮素是肺动脉血管收缩的介质,在肺动脉高压形成过程中起重要作用。体外循环中内皮素保持高值,致血管收缩性增加,肺血管压力增加,致术后肺动脉压下降幅度减少,加重心肌缺血。此外,、痉挛的作用,影响术后的气体交换,,对患者术不。体TXA2,升高明显,T2,,呈恶性循环状TXA2的变化,其作用机制为钙离子拮抗效应,防止缺血/再灌注时血管内皮细胞内钙超载。并抑制氧自由基的产生及细胞脂质过氧化,稳定了血管内皮细胞,进而抑制了内皮素和因子Ⅷ相关抗原,因子Ⅷ相关抗原增多,血管内凝血过程大于抗凝血过程,血管内血液呈高凝状态,对机体造成不利影响。川芎嗪的治疗作用明显抑制血小板聚集和TXA2合成。川芎嗪最佳剂量尚待深入研究。2.2 治疗心肌梗死 心肌梗死发病与多种因素有关,其中由黏附分子介导白细胞通过血管壁浸润到缺血的心肌组织中,并释放氧自由基、血栓素等活性物质造成心肌组织的损伤是其主要原因。尤其是中性粒细胞呈一种潜在状态,一旦被激活,可释放多种活性物质,致内皮细胞和心肌细胞损伤。黏附分子家族中的E选择素主要介导白细胞在炎症部位的血管内皮处滚动与聚集,P选择素参与介导中性粒细胞、单核细胞及肿瘤细胞等与活化内皮细胞或血小板黏附,还可能参与由内皮细胞触发的血栓形成。由此可见,白细胞在组织间的浸润程度与黏附分子的表达有直接关系。川芎嗪可通过调节一氧化氮合酶的活性,控制NO水平,使其在缺血早期增加,从而使黏附分子的水平下降,白细胞浸润减少,以减少对心肌细胞的损害。NO的生物效应主要为扩张局部血管,阻止血小板聚集,中和或直接清除氧自由基等作用,NO可影响黏附分子的活性或抑制其表达,是一种非常重要的内源性粒细胞黏附调节剂。川芎嗪可保护超氧化物歧化酶活性,抑制黄嘌呤氧化酶生成,以减少体内的氧自由基含量,降低对心肌细胞的
[8]
・1404・损伤,并可抑制TXA2等一些活性物质的生成,从而
减少对中性粒细胞的趋化作用,同时又可减少心肌
[9]
的缺血缺氧状态。急性心肌梗死心电图示ST段抬高指数是观测心肌微循环栓塞的有效指标,溶栓治疗后经川芎嗪治疗心肌微循环灌注的维持明显优
[10]
于对照组。2.3 治疗肺动脉高压 各种病因所致的肺动脉高压,其基本形成机制是由于慢性炎症,缺氧、血黏度增高,缩血管物质增多及扩血管物质比例失调等因素,引起肺小动脉痉挛,血流物质增加所致。川芎嗪具有兴奋延髓呼吸及血管运动中枢,直接扩张周围血管,抑制血小板聚集,降低血黏度,改善微循环,是一种TXA2合成酶抑制剂,能有效的减少TXA2的产生,使缩血管物质减少,产生扩血管效应。川芎嗪治疗后患者肺动脉压明显降低,尤见于用药后1周。且原肺动脉压越高,用药后降低越明显,善显著。患者血压变化不大,压的降低减轻右心射血阻抗,,博量增加,的血压下降。动脉高压,,[11]
药物。3 川芎嗪治疗妊娠高血压综合征的药理作用
目前认为,妊娠高血压综合征是孕妇体内内环境失调致血管内皮系统损伤,致血管内皮细胞释放一系列血管活性物质失衡,从而产生高血压、蛋白尿、水肿等症状,呈现复杂的病理状态,内源性的NO、前列腺素I2是体内舒血管强的物质,而内源性的内皮素、TXA2,是体内缩血管强的物质,二者作用相反,又具有相关性,生理妊娠者二者保持平衡。NO、前列腺素ITXA2异常升高,则可2异常下降,内皮素、
致妊娠高血压综合征。中医认为,妊娠高血压综合征属“瘀血”范畴,可用川芎嗪治疗,川芎嗪治疗妊娠高血压综合征时可选择性的扩张颅内血管作用较弱,在改善并稳定妊娠高血压综合征内环境的同时,头疼症状发生少。且不影响对胎儿宫内状况的判断,
[12]
不良反应少。川芎嗪是钙离子拮抗剂,可稳定细胞膜,防止钙内流,平衡肌浆钙水平,从而降低平滑肌兴奋性及收缩性,减少血管痉挛,降低外周阻力,使平均
[13]
动脉压下降,对孕妇胎儿均有保护作用。4 川芎嗪治疗小儿肺炎并发心力衰竭的药理作用
肺微循环障碍,内皮细胞的合成,释放增加,TXA2和前列腺素I2的平衡失调及心肌能量代谢障碍和离子分布异常等都是小儿肺炎合并心力衰竭的重要因素。肺部是TXA2和前列腺素I2合成的主要场所之一,肺部急性炎症时TXA2增高,前列腺素I2降低,TXA2/前列腺素I2平衡失调,促使血小板聚
集,TXA2可使冠状动脉收缩心肌缺血,还可促进中性粒细胞与血管内皮细胞黏附触发并加重炎性反应,引起肺血管通透性增加,肺毛细血管渗出增加,肺水肿发生。川芎嗪可有效的抑制缺氧性肺血管收缩和缺氧性肺血管重建,预防缺氧性肺动脉高压形成,从而能够阻止心力衰竭发生。川芎嗪治疗支气
[14]
管肺炎并发心力衰竭疗效显著。5 川芎嗪注射液治疗肾脏疾病的作用5.1 治疗慢性肾功能不全 川芎嗪治疗慢性肾功能不全的作用机制,抑制血小板聚集改善血流变性;改善微循环;抗氧化;减轻肾小球脂质过氧化损伤;;调节花生四稀酸;,钙离子拮抗等
]
过敏性紫癜的发病IgA介导的免疫反应有关。免疫复合物,通过旁路途径激活补体系统,造成全身性毛细血管和小动脉的病理损伤,致血管通透性增高,血液及淋巴液渗透到组织间隙,引起皮肤黏膜、内脏器官渗性出血和水肿。早期TXA2生成增加,引起血管强烈收缩及血小板聚集性增高,凝血功能亢进,抗凝血功能减弱,纤溶活性减弱,血液呈高凝状态,血流缓慢进一步加重了肾损害。川芎嗪可扩张肾小动脉,增加肾血流量,降低肾蛋白排泄量,降低血清脂质过氧化等作用。过敏性紫癜肾损害多发生于1～3个月内,出现蛋白尿,肾功能减退后,治
[16]
疗效果较差,因此应早期用药。5.3 治疗小儿肾病综合征 高脂血症不仅是小儿肾病综合征的主要临床表现之一,且对肾病的进展有影响,可引起肾小球局灶性硬化,长期高脂血症,还可致心血管损伤,加速冠状动脉硬化的发生,患儿均有不同程度的高黏血症,可引起肾脏血流灌注不足,微血管血栓形成而加重肾脏病变。川芎嗪可抗纤维化生成,降低血压,减轻肾小球代偿性肥大,延缓肾小球硬化过程起重要作用。并有降血脂,改善血液高凝状态的作用。可减轻肾小球病理损害及保
[17]
护肾功能有明显疗效。6 川芎嗪注射液保护肝缺血/再灌注损害的作用
氧自由基及其引发的脂质过氧化反应和TXA2
和前列腺素I再灌注损伤的2失衡是围术期肝缺血/
主要原因之一。川芎嗪的药理作用可有效的保护围
[18]
术期肝缺血/再灌注损伤。7 川芎嗪治疗胰腺疾病的作用
重症急性胰腺炎的发病机制尚未完全阐明,除胰酶在胰腺内被激活,引起自身消化外,研究发现胰
・1405・
腺缺血/再灌注后氧自由基水平升高,钙离子向细胞内流动,各种细胞因子、炎性介质、血管活性物质对胰腺细胞的损伤等均参与该病的发生、发展。川芎嗪的治疗作用对胰腺缺血/再灌注损伤的发生途径有明确的阻断作用,可抑制细胞凋亡等作用,对急性
[19]
胰腺炎有较好的治疗作用。8 川芎嗪注射液治疗眼病的作用
急性缺血性视神经病变,多见于中老年人,病因多由高血压、动脉硬化、糖尿病等各种原因引起血黏度增高,出血后睫状动脉循环障碍,造成视神经乳头供血不足、视乳头缺血缺氧、突然视力障碍、视野缺损及视盘水肿为特征的眼病。川芎嗪的治疗作用可有效的改善血循环与灌注,增加视神经的血液灌注,
[20]
从而改善视功能。9 川芎嗪注射液治疗耳病的作用
注射庆大霉素后产生的NO-子(O2)相互作用产生过氧化亚硝酸盐,性与氧自由基关系密切,[综上所述,病的疗效是肯定的,在多学科的临床应用中可以发挥非常有效而重要的作用,有着广阔的研究和应用前景。参考文献
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收稿日期:2008208225 修回日期:2009202222
氯吡格雷抵抗的影响因素
李 芹
△3
(综述),肖践明(审校)
(昆明医学院第一附属医院心内科,昆明650032)
中图分类号:R542.2 文献标识码:A 文章编号:100622084(2009)0921405203
摘要:临床已确立氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者保护作用,因为氯吡格雷可抑制二磷酸
腺苷与血小板上的受体结合,几项大型临床试验均显示它可以有效降低动脉内血栓形成事件发生的危险,但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益,部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象,即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。较多因素在氯吡格雷抵抗的发病机制中起到作用,如氯吡格雷剂量不足、药物药物的反应、基因多态性等。本文就氯吡格雷抵抗的影响因素予以综述。
关键词:氯吡格雷;抵抗;急性冠状动脉综合征
InfluentialFactorofCloidorelResistance LiQin,XIAOJian2ming.(DeparmentofCardiology,FirstAf2filiatedHospitalofKunmingMedicalCollege,Kunming650032,China)
Abstract:Clopidogrelhasprotectiveroleinpatientswithacutecoronarysyndrome.Becauseclopidogrelinhibitsthebindingofadenosinediphosphatewithplatelet′sreceptor.Severallargeclinicaltrialshaveshownthatitcaneffectivelyreducetheriskofintra2arterialthrombosis.Butunfortunatelyclopidogrelwillnotbebeneficialtoallpatients.somepatientshaveclopidogrelresistancephenomenon.Forexample,somepatientscanstilloccurthethrombosisevents.Manyfactorsinthepathogenesisofclopidogrelresistanceplayarole,suchas:inadequatedoseofclopidogrel,drugsreactionandgenepolymorphism.Inthisarticletheinfluentialfactorsofclopidogrelresistancewerereviewed.
Keywords:Clopidogrel;Resistance;Acutecoronarysyndrome
目前较为公认的“氯吡格雷抵抗”是指氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用。由于缺血性心脏病是一个复杂的病理生理过程,与血栓形成、炎症、血管生物学、血流动力学等诸多因素有关,缺血事件不是一种药物能够控制的;即使患者对氯吡格雷治疗有良好的反应性,但缺血事件仍可能由非血小板因素
[1]
介导。Nguyen等认为有