第24卷第6期2007年6月
沈 阳 药 科 大 学 学 报JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity
Vol.24 No.6Jun.2007
p.385
文章编号:1006-2858(2007)06-0385-04
碳青霉烯类抗生素的研究进展
徐 辉,徐玉兰,马红梅
(华东理工大学药学院,上海200237)
摘要:目的综述非经典β-内酰胺类抗生素中碳青霉烯类抗生素的药理活性研究进展以及市场前
景。方法根据国内外有代表性的19篇文献,对相关内容进行分析、归纳、整理。结果碳青霉烯类抗生素与经典青霉烯的结构相比,除4位硫原子被碳代替外,还存在6位反式羟乙基侧链,此特殊结构,使得这类抗生素成为非典型超广谱的β-内酰胺抗生素,并对β-内酰胺酶有耐受和抑制作用,成为治疗重症感染的一线药物,广泛应用于临床。此类药物存在半衰期短、口服品种少等缺陷,有待进一步开发新品种。结论碳青霉烯类抗生素由于其结构的特殊性,因而相对于其他抗生素具有较强的抗菌性能,已成为目前有关抗生素研究和开发的重要领域,具有广阔的市场前景。关键词:非经典β-内酰胺类抗生素;碳青霉烯类抗生素;研究进展中图分类号:R96 文献标志码:A
碳青霉烯类抗生素(carbapenems)是目前抗菌谱最广的一类非典型超广谱的β-内酰胺抗生素。第一个碳青霉烯类抗生素沙纳霉素(thien-amycin)又称硫霉素,是由Merck公司于1976年从链霉菌Streptomycescattleya发酵液中分离得到的。虽然沙纳霉素抗菌谱较广,抗菌作用强,
耐β-内酰胺酶,但是终因其水溶液稳定性差而未能用于临床[2]。此后,对硫霉素进行结构修饰而制得了一系列新的碳青霉烯类抗生素[3]。碳青霉烯类抗生素可依给药途径的不同分为非胃肠途径给药和口服给药两类,前者包括已上市的药品
2]
如亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(etapenem)和正在研究的化合物如S-4661[4]、CS-023[5]和ER-35786[6],后者包括CS-834[7]、DZ-2640[8]、OAC-983[9]等。目前已上市的碳青霉烯类抗生素的结构见图1。为了更好地了解这方面的研究进展,作者查阅了国内外有代表性的文献,对相关内容进行归纳整理,对碳青霉烯类抗生素的药理药效研究进展以及市场前景进行综述
。
[10]
Fig.1 Structuresofcarbapenems
收稿日期:2006-05-09
作者简介:徐辉(1983-),男(汉族),浙江嘉善人,硕士研究生,E-maildtt2046@163com;徐玉兰(1983-),女(汉族),上海人,硕士研究生,[email protected];马红梅(1970-),女(回族),宁夏固原人,讲师,博士,主要从事半合成抗生素以及中间体的研究,Tel.021-64253234,[email protected]。
1 药理作用
碳青霉烯类抗生素抗菌谱广,对革兰阳性需氧菌、厌氧菌和革兰阴性需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用[11],通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑菌和杀菌,具有极强的抗菌活性,其最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近。对绿脓杆菌外膜的透过性大,能发挥高效抗绿脓杆菌活性。与其他β-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性,对一些耐药的致病菌也有较强的抗菌作用,对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定且本身也具有抑酶作用。此类抗生素对临床常见的革兰阳性菌和革兰阴性菌有明显的抗生素后效应(postan-tibioticeffect,PAE),即细菌与抗生素短暂接触,当清除药物后,细菌生长仍受到连续抑制的现象[12],因此是一种新型β-内酰胺类抗生素,在临床上用于各种严重感染的治疗和缓解[11]。
碳青霉烯类抗生素临床使用时具有很强的浓度依赖性,当超过一定血药浓度时抗生素后效应则不再延长,并且增加药物的不良反应;碳青霉烯类抗生素有明显的胃肠道不良反应,如恶心、呕吐等,且与剂量、输注速度相关,偶发神经毒性反应。
度稍高或固体状态下会发生自身双分子破坏,仅在极窄pH值范围内化学性质稳定[15]。因此,在开发临床应用品种中,亚胺培南、帕尼培南和美罗
培南均为氨基酸取代物(亚胺培南pKa=9.9,帕尼培南pKa=10.9,美罗培南pKa=7.4),使它们侧链碱性降低,其化学稳定性相应提高。同时,C-3位的氨基与神经毒性作用和肾毒性也有关。美罗培南pKa值最低,其神经毒性和肾毒性也是上述三种药物中最低的。
c.耐肾脱氢肽酶(DHP-1)的结构。美罗培南是目前临床上应用的碳青霉烯类抗生素中第一个能单独应用的药物,与第一代青霉烯类抗生素亚胺培南和帕尼培南相比,美罗培南在C-4位上有β-甲基,因此对DHP-1具有稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强,但α-甲基的取代则无此特点[16]。亚胺培南、帕尼培南在C-4位上无β-甲基,易被DHP-1水解而破坏β-内酰胺环,使之失效。因此,在亚胺培南中加入西司他丁(cilas-tatin)作为肾脱氢肽酶的抑制剂,可完全阻止其在肾内代谢并消除肾毒性,帕尼培南则加入倍他米隆(betamipron)作为肾保护剂,二者均为复方制剂(质量比为1∶1)。现正在开发中的其他碳青霉烯类抗生素在其母核结构上都有β-甲基,使其对肾脱氢肽酶稳定,并为肾耐受,因此不需与酶抑制剂合用。
d.亲脂基团与碱性基团平衡的结构。随着第一代碳青霉烯类抗生素亚胺培南与帕尼培南及第二代碳青霉烯类抗生素美罗培南在临床上的不断应用,其功能结构和药理活性越来越被人们认识。人们发现其结构的亲脂性基团与碱性基团是两个主要的功能团:亲脂性越高,其抑制革兰阳性菌的活性越高;碱性基团则影响抗革兰阴性菌活性。因此,在较好地平衡亲脂性基团与碱性基团并对肾脱氢肽酶稳定的基础上,扩大抗菌谱及增强抗菌活性,降低不良反应及毒性,是今后研究开发碳青霉烯类抗生素的方向。
[18]
[17]
2 结构特征
碳青霉烯类抗生素的结构通式如图1所示,为青霉素类化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替,而且2,3位以双键结合。另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明,正是这个特殊的构型,使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同,因而具有上述的作用特点。
a.耐β-内酰胺酶的结构。碳青霉烯类化合物母核中的β-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起,显示出对β-内酰胺酶的高度稳定性,特别是C-6位上反式α-羟乙基侧链的存在更使其作用提高。若构象变为顺式或无此结构,则失去耐β-内酰胺酶作用。现在临床上使用的碳青霉烯类都具有此结构,而青霉素和头孢菌素该位置的取代基为β-顺式构象,易被β-内酰胺酶水解。b.增加抗菌活性、提高药物稳定性的结构。C-3是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位。天然的硫霉素在C-3位的硫乙胺提高了对绿脓杆菌的活性,而C-3位氨基的碱性强弱是直接影响药物稳定性的关键因素。硫霉素C-3位的氨基呈强碱性,导致其化学性质不稳定,在溶液浓
[14]
[13]
3 市场动态
近年,碳青霉烯类化合物在国内外市场销售额迅速攀升。例如,默克公司的亚胺培南-西司他丁在2000年全球的销售额为6.05亿美元,比1999年增长了5.2%,在世界前200个畅销药中排在第82位。在日本市场,被认为是日本潜在”巨型炸弹”的新药包括:帕尼培南(1993年12月上市),市场份额
约为35亿美元,由三共株式会社开发生产;BO-2727市场份额约为32亿美元,由万有-默克公司开发生产。在国内,碳青霉烯类药物临床使用并在市
场上销售的品种主要有亚胺培南与西司他丁、克倍宁及美罗培南。而亚胺培南与西司他丁已由默克
公司在中国申请了行政保护。2000年,国内医院使用亚胺培南与西司他丁的金额占整个抗感染用药金额的2.1%。国内碳青霉烯抗生素2001～
2003年销售情况见表1。
thousandyuan [***********]
[19]
Table1 CarbapenemssalingsituationinChinaduringtheyear2001-2003
NameofdrugsMeropenemtrihydrate
Panipenem-betamipronImipenem-cilastatin
2001
[1**********]0
[***********]0
4 研究动向及展望
目前碳青霉烯类抗生素的研究动向,主要可以归纳为以下几点:
a.增强抗绿脓杆菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)活性。
b.延长药物的体内半衰期(现有产品的t1/2大多都很短,为1～2h)。c.开发口服品种。口服碳青霉烯类抗生素都是酯型前体药物,口服吸收好,在体内迅速被酯酶水解成原药而发挥作用。临床试验中的DZ2740为Du-6681的异丙氧羰基乙酯,口服易吸收。CS-834是R-95867的异丙氧羰基乙酯,在体内迅速分解为R-95867而发挥抗菌作用。
d.探索具有双重作用的碳青霉烯类抗生素。即对革兰阳性菌(包括MRSA)、革兰阴性菌(包括绿脓杆菌)及脆弱拟杆菌等都有很强作用的化合物。
以上几点为研制新的碳青霉烯类抗生素以对抗感染性疾病勾画了轮廓。参考文献:
[6]
[7]
[8]
[9][10][11]
[12][13][14]
[15]
[1]KAHANJS,KAHANFM,STAPLEYEO,etal.
Antibiotics:US,3950357[P].1976-04-13.
[2]KAHANFM,KROPPH,SUNDELOFJG,etal.
Thienamycin:developmentofimipenem-cilastatin[J].JAntimicrobChemother,1983,12(SupplD):1-25.[3]彭司勋.药物化学—回顾与发展[M].北京:人民
卫生出版社,2002:144.
[4]ISOY,IRIET,NISHINOY,etal.Anovel1β-methyl
carbapenemantibiotic,S4661.Synthesisandstructure-activityrelationshipsof2-(5-substitutedpyrroldin-3-ylthio)-1β-methyl-carbapenems[J].JAntibiot,1996,49(2):199-209.
[5]KAWAMOTOI,SHIMOJIY,KANNOO,etal.Syn-thesisandstructure-activityrelationshipsofnovelpar-enteralcarbapenems,CS-023(R-115685)andrelated
compoundscontaininganamidinemoiety[J].JAn-
[16]
[17]
[18]
[19]
tibiot,2003,56(6):565-579.
OHBAF,NAKAMURAKAMJOM,WATANABEN,etal.InvitroandinvivoantibacterialactivitiesofER-35786,anewantipseudomonalcarbapenem[J].AntimicrobAgentsChemother,1997,41(2):298-307.
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Researchprogressincarbapenemsantibiotics
XUHui,XUYu-lan,MAHong-mei
(SchoolofPharmacy,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China)Abstract:ObjectiveTosummarizetheprogressesofpharmacologicalresearchandthepotentialmarketshareofcarbapenems,whichisakindofnonclassicalβ-lactamantibiotics.MethodsTherelatedliteratureswereanalyzed,summarizedandrearranged.ResultsComparedwiththeclassicalstructureofpenems,car-bapenemshada2-hydroxyethylgroupwithα-stereochemistryattachedatC6position,besidesthesulfuratomhadbeenreplacedbyamethylenemoiety.Thespecialstructuresmadecarbapenemstobeakindofnonclassicalβ-lactamantibioticwithextendedbroad-spectrum.Carbapenemswasstableandtoleranttomanyβ-lactamases,thereforecarbapenemshadbecomethefirstlinedrugforsevereinfection,andhadawideclinicalapplication.Buttherewerealsomanyshortages,suchasshorthalf-lifetime,lackingoforaldosageform.Therefore,newdrugs,suchasoraldrugsforreleasingtheburdenofhospitalsandpatients,neededtobedeveloped.ConclusionsInrecentyears,carbapenemshavebecomethehighlightinrelativere-searchfieldandmarketshareforitsconvincingcurativeeffectsandothersatisfyingclinicalfeatures.Keywords:nonclassicalβ-lactamantibiotics;carbapenems;researchprogress(上接第336页)
Bicontinuousmicroemulsionbasedorganogelsvehi-clefacilitatesentrapmentofcyclosporinAinratskininvivo
LIUHong-zhuo1,WANGShu-fen2,WANGYong-jun1,HANFei1,YAOHui-min1,LISan-ming
1
(1.SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang 110016,China;2.LiaoningInstituteofMonsterMedicineAnimalFeedControl,Shenyang 110016,China)
Abstract:ObjectiveToinvestigatethepharmacokineticbehaviorsanddistributionsofcyclosporinAinratsbycutaneousdeliveryofnewbicontinuousmicroemulsionvehiclesandoraladministrationofsandimmumne-oral★.MethodsTimecoursesofdrugconcentrationinblood,liver,kidney,skinandsubcutaneousfatwere
R
determinedafterapplicationofmicroemulsionontotheratskinnon-occlusively.Theentrapmentofcy-closporinAinratskinandthedistributionofthedrugwerecomparedwiththoseinoraladministrationofthemarketedpreparation.ResultsTopicallyappliedmicroemulsionvehiclessignificantlyenhancedtheamountofthedrugretainedinratskinandsubcutaneousfatcomparedtotheoraladministration(P
第24卷第6期2007年6月
沈 阳 药 科 大 学 学 报JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity
Vol.24 No.6Jun.2007
p.385
文章编号:1006-2858(2007)06-0385-04
碳青霉烯类抗生素的研究进展
徐 辉,徐玉兰,马红梅
(华东理工大学药学院,上海200237)
摘要:目的综述非经典β-内酰胺类抗生素中碳青霉烯类抗生素的药理活性研究进展以及市场前
景。方法根据国内外有代表性的19篇文献,对相关内容进行分析、归纳、整理。结果碳青霉烯类抗生素与经典青霉烯的结构相比,除4位硫原子被碳代替外,还存在6位反式羟乙基侧链,此特殊结构,使得这类抗生素成为非典型超广谱的β-内酰胺抗生素,并对β-内酰胺酶有耐受和抑制作用,成为治疗重症感染的一线药物,广泛应用于临床。此类药物存在半衰期短、口服品种少等缺陷,有待进一步开发新品种。结论碳青霉烯类抗生素由于其结构的特殊性,因而相对于其他抗生素具有较强的抗菌性能,已成为目前有关抗生素研究和开发的重要领域,具有广阔的市场前景。关键词:非经典β-内酰胺类抗生素;碳青霉烯类抗生素;研究进展中图分类号:R96 文献标志码:A
碳青霉烯类抗生素(carbapenems)是目前抗菌谱最广的一类非典型超广谱的β-内酰胺抗生素。第一个碳青霉烯类抗生素沙纳霉素(thien-amycin)又称硫霉素,是由Merck公司于1976年从链霉菌Streptomycescattleya发酵液中分离得到的。虽然沙纳霉素抗菌谱较广,抗菌作用强,
耐β-内酰胺酶,但是终因其水溶液稳定性差而未能用于临床[2]。此后,对硫霉素进行结构修饰而制得了一系列新的碳青霉烯类抗生素[3]。碳青霉烯类抗生素可依给药途径的不同分为非胃肠途径给药和口服给药两类,前者包括已上市的药品
2]
如亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(etapenem)和正在研究的化合物如S-4661[4]、CS-023[5]和ER-35786[6],后者包括CS-834[7]、DZ-2640[8]、OAC-983[9]等。目前已上市的碳青霉烯类抗生素的结构见图1。为了更好地了解这方面的研究进展,作者查阅了国内外有代表性的文献,对相关内容进行归纳整理,对碳青霉烯类抗生素的药理药效研究进展以及市场前景进行综述
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Fig.1 Structuresofcarbapenems
收稿日期:2006-05-09
作者简介:徐辉(1983-),男(汉族),浙江嘉善人,硕士研究生,E-maildtt2046@163com;徐玉兰(1983-),女(汉族),上海人,硕士研究生,[email protected];马红梅(1970-),女(回族),宁夏固原人,讲师,博士,主要从事半合成抗生素以及中间体的研究,Tel.021-64253234,[email protected]。
1 药理作用
碳青霉烯类抗生素抗菌谱广,对革兰阳性需氧菌、厌氧菌和革兰阴性需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用[11],通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑菌和杀菌,具有极强的抗菌活性,其最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近。对绿脓杆菌外膜的透过性大,能发挥高效抗绿脓杆菌活性。与其他β-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性,对一些耐药的致病菌也有较强的抗菌作用,对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定且本身也具有抑酶作用。此类抗生素对临床常见的革兰阳性菌和革兰阴性菌有明显的抗生素后效应(postan-tibioticeffect,PAE),即细菌与抗生素短暂接触,当清除药物后,细菌生长仍受到连续抑制的现象[12],因此是一种新型β-内酰胺类抗生素,在临床上用于各种严重感染的治疗和缓解[11]。
碳青霉烯类抗生素临床使用时具有很强的浓度依赖性,当超过一定血药浓度时抗生素后效应则不再延长,并且增加药物的不良反应;碳青霉烯类抗生素有明显的胃肠道不良反应,如恶心、呕吐等,且与剂量、输注速度相关,偶发神经毒性反应。
度稍高或固体状态下会发生自身双分子破坏,仅在极窄pH值范围内化学性质稳定[15]。因此,在开发临床应用品种中,亚胺培南、帕尼培南和美罗
培南均为氨基酸取代物(亚胺培南pKa=9.9,帕尼培南pKa=10.9,美罗培南pKa=7.4),使它们侧链碱性降低,其化学稳定性相应提高。同时,C-3位的氨基与神经毒性作用和肾毒性也有关。美罗培南pKa值最低,其神经毒性和肾毒性也是上述三种药物中最低的。
c.耐肾脱氢肽酶(DHP-1)的结构。美罗培南是目前临床上应用的碳青霉烯类抗生素中第一个能单独应用的药物,与第一代青霉烯类抗生素亚胺培南和帕尼培南相比,美罗培南在C-4位上有β-甲基,因此对DHP-1具有稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强,但α-甲基的取代则无此特点[16]。亚胺培南、帕尼培南在C-4位上无β-甲基,易被DHP-1水解而破坏β-内酰胺环,使之失效。因此,在亚胺培南中加入西司他丁(cilas-tatin)作为肾脱氢肽酶的抑制剂,可完全阻止其在肾内代谢并消除肾毒性,帕尼培南则加入倍他米隆(betamipron)作为肾保护剂,二者均为复方制剂(质量比为1∶1)。现正在开发中的其他碳青霉烯类抗生素在其母核结构上都有β-甲基,使其对肾脱氢肽酶稳定,并为肾耐受,因此不需与酶抑制剂合用。
d.亲脂基团与碱性基团平衡的结构。随着第一代碳青霉烯类抗生素亚胺培南与帕尼培南及第二代碳青霉烯类抗生素美罗培南在临床上的不断应用,其功能结构和药理活性越来越被人们认识。人们发现其结构的亲脂性基团与碱性基团是两个主要的功能团:亲脂性越高,其抑制革兰阳性菌的活性越高;碱性基团则影响抗革兰阴性菌活性。因此,在较好地平衡亲脂性基团与碱性基团并对肾脱氢肽酶稳定的基础上,扩大抗菌谱及增强抗菌活性,降低不良反应及毒性,是今后研究开发碳青霉烯类抗生素的方向。
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2 结构特征
碳青霉烯类抗生素的结构通式如图1所示,为青霉素类化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替,而且2,3位以双键结合。另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明,正是这个特殊的构型,使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同,因而具有上述的作用特点。
a.耐β-内酰胺酶的结构。碳青霉烯类化合物母核中的β-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起,显示出对β-内酰胺酶的高度稳定性,特别是C-6位上反式α-羟乙基侧链的存在更使其作用提高。若构象变为顺式或无此结构,则失去耐β-内酰胺酶作用。现在临床上使用的碳青霉烯类都具有此结构,而青霉素和头孢菌素该位置的取代基为β-顺式构象,易被β-内酰胺酶水解。b.增加抗菌活性、提高药物稳定性的结构。C-3是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位。天然的硫霉素在C-3位的硫乙胺提高了对绿脓杆菌的活性,而C-3位氨基的碱性强弱是直接影响药物稳定性的关键因素。硫霉素C-3位的氨基呈强碱性,导致其化学性质不稳定,在溶液浓
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3 市场动态
近年,碳青霉烯类化合物在国内外市场销售额迅速攀升。例如,默克公司的亚胺培南-西司他丁在2000年全球的销售额为6.05亿美元,比1999年增长了5.2%,在世界前200个畅销药中排在第82位。在日本市场,被认为是日本潜在”巨型炸弹”的新药包括:帕尼培南(1993年12月上市),市场份额
约为35亿美元,由三共株式会社开发生产;BO-2727市场份额约为32亿美元,由万有-默克公司开发生产。在国内,碳青霉烯类药物临床使用并在市
场上销售的品种主要有亚胺培南与西司他丁、克倍宁及美罗培南。而亚胺培南与西司他丁已由默克
公司在中国申请了行政保护。2000年,国内医院使用亚胺培南与西司他丁的金额占整个抗感染用药金额的2.1%。国内碳青霉烯抗生素2001～
2003年销售情况见表1。
thousandyuan [***********]
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Table1 CarbapenemssalingsituationinChinaduringtheyear2001-2003
NameofdrugsMeropenemtrihydrate
Panipenem-betamipronImipenem-cilastatin
2001
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[***********]0
4 研究动向及展望
目前碳青霉烯类抗生素的研究动向,主要可以归纳为以下几点:
a.增强抗绿脓杆菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)活性。
b.延长药物的体内半衰期(现有产品的t1/2大多都很短,为1～2h)。c.开发口服品种。口服碳青霉烯类抗生素都是酯型前体药物,口服吸收好,在体内迅速被酯酶水解成原药而发挥作用。临床试验中的DZ2740为Du-6681的异丙氧羰基乙酯,口服易吸收。CS-834是R-95867的异丙氧羰基乙酯,在体内迅速分解为R-95867而发挥抗菌作用。
d.探索具有双重作用的碳青霉烯类抗生素。即对革兰阳性菌(包括MRSA)、革兰阴性菌(包括绿脓杆菌)及脆弱拟杆菌等都有很强作用的化合物。
以上几点为研制新的碳青霉烯类抗生素以对抗感染性疾病勾画了轮廓。参考文献:
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[9][10][11]
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[1]KAHANJS,KAHANFM,STAPLEYEO,etal.
Antibiotics:US,3950357[P].1976-04-13.
[2]KAHANFM,KROPPH,SUNDELOFJG,etal.
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卫生出版社,2002:144.
[4]ISOY,IRIET,NISHINOY,etal.Anovel1β-methyl
carbapenemantibiotic,S4661.Synthesisandstructure-activityrelationshipsof2-(5-substitutedpyrroldin-3-ylthio)-1β-methyl-carbapenems[J].JAntibiot,1996,49(2):199-209.
[5]KAWAMOTOI,SHIMOJIY,KANNOO,etal.Syn-thesisandstructure-activityrelationshipsofnovelpar-enteralcarbapenems,CS-023(R-115685)andrelated
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Researchprogressincarbapenemsantibiotics
XUHui,XUYu-lan,MAHong-mei
(SchoolofPharmacy,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China)Abstract:ObjectiveTosummarizetheprogressesofpharmacologicalresearchandthepotentialmarketshareofcarbapenems,whichisakindofnonclassicalβ-lactamantibiotics.MethodsTherelatedliteratureswereanalyzed,summarizedandrearranged.ResultsComparedwiththeclassicalstructureofpenems,car-bapenemshada2-hydroxyethylgroupwithα-stereochemistryattachedatC6position,besidesthesulfuratomhadbeenreplacedbyamethylenemoiety.Thespecialstructuresmadecarbapenemstobeakindofnonclassicalβ-lactamantibioticwithextendedbroad-spectrum.Carbapenemswasstableandtoleranttomanyβ-lactamases,thereforecarbapenemshadbecomethefirstlinedrugforsevereinfection,andhadawideclinicalapplication.Buttherewerealsomanyshortages,suchasshorthalf-lifetime,lackingoforaldosageform.Therefore,newdrugs,suchasoraldrugsforreleasingtheburdenofhospitalsandpatients,neededtobedeveloped.ConclusionsInrecentyears,carbapenemshavebecomethehighlightinrelativere-searchfieldandmarketshareforitsconvincingcurativeeffectsandothersatisfyingclinicalfeatures.Keywords:nonclassicalβ-lactamantibiotics;carbapenems;researchprogress(上接第336页)
Bicontinuousmicroemulsionbasedorganogelsvehi-clefacilitatesentrapmentofcyclosporinAinratskininvivo
LIUHong-zhuo1,WANGShu-fen2,WANGYong-jun1,HANFei1,YAOHui-min1,LISan-ming
1
(1.SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang 110016,China;2.LiaoningInstituteofMonsterMedicineAnimalFeedControl,Shenyang 110016,China)
Abstract:ObjectiveToinvestigatethepharmacokineticbehaviorsanddistributionsofcyclosporinAinratsbycutaneousdeliveryofnewbicontinuousmicroemulsionvehiclesandoraladministrationofsandimmumne-oral★.MethodsTimecoursesofdrugconcentrationinblood,liver,kidney,skinandsubcutaneousfatwere
R
determinedafterapplicationofmicroemulsionontotheratskinnon-occlusively.Theentrapmentofcy-closporinAinratskinandthedistributionofthedrugwerecomparedwiththoseinoraladministrationofthemarketedpreparation.ResultsTopicallyappliedmicroemulsionvehiclessignificantlyenhancedtheamountofthedrugretainedinratskinandsubcutaneousfatcomparedtotheoraladministration(P