临床药师对一例肌酸激酶升高患者的降脂用药分析
邵兵，刘高峰
哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150086
摘要：一例53岁男性患者，因糖尿病入院。入院后，发现患者血脂异常并有肌酸激酶升高，他汀类降脂药物的应用可能会导致患者的肌酸激酶继续升高。临床药师从患者的既往用药、药物的不良反应、以及患者的身体状况等多方面进行分析，并结合相关研究资料向临床提供合理建议。
关键词：临床药师、肌酸激酶、血脂康、他汀类药物、不良反应
1 病例概况
患者，男，53岁，汉族，否认高血压病史，否认肝炎、结核等传染病史，无手术与外伤史，无食物与药物过敏史。既往糖尿病病史12年，最初口服药物控制血糖（具体药品及剂量不详）；9年前血糖出现波动后，自行注射国产胰岛素（具体药名不详），血糖控制较为理想；该患者于2～3年前再次出现血糖控制不平稳，自行改用诺和灵30R，早20U，晚20U，血糖控制较为理想；该患者于2009年3月发现血脂异常，自行服用血脂康胶囊，1次2粒，1天3次，3个月后血脂正常后自行停药；2010年6月再次发现血脂异常，继续服用血脂康胶囊，用法同前，约2到3个月再次自行停药。近两月，出现双下肢麻木，感觉减退，双腿乏力，腹部肌肉阵发性痉挛，活动后加重。2011年3月7日以“糖尿病”收治，入院时患者多饮、多食、多尿、体重减轻，有头晕、乏力症状，视物模糊，睡眠尚可。入院查体：BP：130/90 mmHg，T：36.1℃，P：84次/分，R：18次/分，双下肢水肿。
2 治疗经过
入院后完善相关检查，给予降糖、调脂、扩血管以及对症治疗。检查结果回报如下：实验室检验，3月7日：糖化血红蛋白6.1%，肌酸激酶（CK）：515IU/L (正常值：24～200 IU/L），总胆固醇（TC）：6.3 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）：4.00 mmol/L，尿常规：酮体(2＋)，尿胆红素(1＋)，尿蛋白(弱阳性),白细胞(1＋)；3月9-10日：尿常规均恢复正常，酮体消失；3月11日: 肌酸激酶：214IU/L。相关检查：腹部彩超结果显示：双肾结石、左肾囊肿，前列腺Ⅰ度增大；双下肢彩超结果显示：双下肢动脉硬化；正常心电图；双肺无著变。临床诊断：2型糖尿病；糖尿病酮症；脂质异常血症；双下肢动脉硬化。患者住院期间血糖控制平稳，酮体消失。
针对患者入院时肌酸激酶升高，并伴腹部肌肉阵发性痉挛，活动后加重，考虑是否与患者服用血脂康药物产生不良反应有关；以及针对患者目前血脂及肌酸激酶情况给予辛伐他汀（舒降之）20mg Qd po是否合理的问题，临床医生请临床药师协助分析患者降脂用药。 临床药师建议：可以考虑暂停降脂药物舒降之的治疗，并密切观察患者肌酸激酶是否有进行性升高，肌肉痉挛现象是否有加重或进展，停药期间建议患者注意饮食，适度运动，待所有相关危险因素消失后考虑规律服用降脂药物。 3月11日，肌酸激酶：214IU/L，有明显回落，肌肉痉挛现象有所缓解，患者仍需定期复查肌酸激酶、血脂、肝功。 3 讨论
血脂康胶囊由特制红曲发酵精制而成，每粒血脂康胶囊中他汀同系物约有6mg起调脂作用，其中以洛伐他汀为质控标准，每粒胶囊中洛伐他汀含量为2.5mg，但是血脂康胶囊中不仅含有他汀类药物，还含有多种其它有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。血脂康胶囊常规剂量（1200 mg/d，4粒）降低TC及LDL-C的作用与阿托伐他汀5～10 mg/d、辛伐他汀10～20 mg/d、普伐他汀20 mg/d、氟伐他汀20～40 mg/d相似。国家食品药品监督管理局公布的药品说明书中给出的不良反应一项内容具体如下：(1)一般耐受性良好，大部分副作用轻微而短暂。(2)本品常见不良反应为胃肠道不适，如胃痛、腹胀、胃部灼热等。(3)偶可引起血清氨基转移酶和肌酸磷酸激酶可逆性升高。(4)罕见乏力、口干、头晕、头痛、肌痛、皮疹、胆囊疼痛、浮肿、结膜充血和泌尿道刺激症状。血脂康的使用方法为：(1)血脂康胶囊常规推荐剂量为1次2粒（600 mg），每日2次，饭后服用；(2)对于血脂水平达标的患者，维持剂量可为1次2粒（600 mg），晚饭后服用；(3)坚持长期服用，如无特殊理由不应停药。建议首次服用血脂康胶囊后4～8周复查肝功能及肌酶，以后根据检测结果延长监测时间，若肝功能及肌酶正常可每半年复查1次。
文献报道：他汀类降脂药物不良反应出现时间为36h～24个月不等，大部分发生于3个月以后，出现肌肉疼痛和肌酸激酶(CK)升高的肌肉病变的发生率低于0.5%[3-5][2][1]。该患者停用血脂康后约5个月左右（入院时）发现肌酸激酶为515IU/L，高出正常值
2.5倍，在他汀类降脂药物不良反应发生时间范围内，由于患者在停药后5个月内并未进行相关化验检查，因此并不知道肌酸激酶的变化情况，并且患者在服药期间存在服用剂量不合理，自行停药等情况，在排除其它疾病（如：肌肉萎缩、心肌梗死等）引起的肌酸激酶升高情况下，应高度怀疑是药物引起的。同时，患者自述腹部肌肉痉挛，活动后加重，并伴肌酸激酶升高，考虑是否有发生横纹肌溶解发生的风险，但目前相关化验结果并不支持横纹肌溶解症的发生。
入院后，血脂测定发现总胆固醇（6.3mmol/L）、低密度脂蛋白（4 mmol/L）偏高，本身是糖尿病患者，已有双下肢动脉粥样硬化，属心血管疾病发生高危人群，医生根据患者情况给予舒降之(辛伐他汀)20mg口服治疗。但是他汀类药物的应用对于患者同样存在发生肌病的风险。值得注意的是：国家食品药品监督管理局，药品不良反应信息通报（第34期）——警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险，其中指出：他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量，最高批准剂量80mg）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中，不良反应中也包括肌酸激酶升高。在辛伐他汀说明书“注意事项”第5条中也明确指出：“所有病人在开始辛伐他汀治疗或增加辛伐他汀剂量时，要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌病、触痛或乏力时，要及时报告。如果诊断或可疑为肌病，要立即终止辛伐他汀治疗。存在这些症状，和/或CK水平大于正常上限的10倍提示为肌病。在多数病例中，当病人及时中止治疗后，肌肉症状和CK增加会恢复”。在中国成人血脂异常防治指南中也同样指出：
（1）如果患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物的剂量或暂停药物。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。（2）一旦患者
有肌肉触、压痛或疼痛，CK高于正常值上限10倍，应停止他汀类药物治疗。
因此在患者肌酸激酶已升高并伴有腹部肌肉痉挛的的情况下，医生应充分权衡辛伐他汀使用的利弊，是否有肌酸激酶继续升高和肌肉活动异常的风险，虽然患者在应用舒降之的同时肌酸激酶已有明显下降（3月11日），肌肉痉挛现象有所缓解，但是患者仍存在发生肌病的风险，不能排除患者肌酸激酶再次升高的可能性，一旦患者发生肌病，不但加重患者原有病情，还会给患者带来更多的痛苦，所以可以考虑暂时停用降脂药物的治疗，在停药期间可以建议患者注意饮食，适度运动，通过改善生活方式控制血脂，待所有相关危险因素消失后考虑规律服用降脂药物，定期观察肌酸激酶的变化情况和复查肝功和血脂。
参考文献：
[1]血脂康胶囊临床应用中国专家共识组. 血脂康胶囊临床应用中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2009, 48(2):171-174.
[2]张茂良, 段震文, 谢申猛. 血脂康有效成分研究[J].中国新药杂志, 1998, 7: 213-214.
[3]周颖,袁新婷.辛伐他汀的不良反应及安全应用[J].药物不良反应杂志,2002,4(5):306-308.
[4]梁素娥,苏丽华.他汀类药物的不良反应及临床合理应用[J].临床医学,2005,18(11):1590-1592.
[5]李海峰. 辛伐他汀的临床不良反应研究[J].中国实用医药, 2009, 4(28):122-123.
[6]中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志, 2007, 35(5):390-409.
作者简介：
邵兵：（1985-），女，药师，主要从事临床药学、药剂学，电话：0451-86605953；E-mail：[1**********][email protected]
刘高峰：（1965- ），女，教授、主任药师，主要从事临床药学、药物分析学，电话：0451-86665698；E-mail：[email protected]
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临床药师对一例肌酸激酶升高患者的降脂用药分析
邵兵，刘高峰
哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150086
摘要：一例53岁男性患者，因糖尿病入院。入院后，发现患者血脂异常并有肌酸激酶升高，他汀类降脂药物的应用可能会导致患者的肌酸激酶继续升高。临床药师从患者的既往用药、药物的不良反应、以及患者的身体状况等多方面进行分析，并结合相关研究资料向临床提供合理建议。
关键词：临床药师、肌酸激酶、血脂康、他汀类药物、不良反应
1 病例概况
患者，男，53岁，汉族，否认高血压病史，否认肝炎、结核等传染病史，无手术与外伤史，无食物与药物过敏史。既往糖尿病病史12年，最初口服药物控制血糖（具体药品及剂量不详）；9年前血糖出现波动后，自行注射国产胰岛素（具体药名不详），血糖控制较为理想；该患者于2～3年前再次出现血糖控制不平稳，自行改用诺和灵30R，早20U，晚20U，血糖控制较为理想；该患者于2009年3月发现血脂异常，自行服用血脂康胶囊，1次2粒，1天3次，3个月后血脂正常后自行停药；2010年6月再次发现血脂异常，继续服用血脂康胶囊，用法同前，约2到3个月再次自行停药。近两月，出现双下肢麻木，感觉减退，双腿乏力，腹部肌肉阵发性痉挛，活动后加重。2011年3月7日以“糖尿病”收治，入院时患者多饮、多食、多尿、体重减轻，有头晕、乏力症状，视物模糊，睡眠尚可。入院查体：BP：130/90 mmHg，T：36.1℃，P：84次/分，R：18次/分，双下肢水肿。
2 治疗经过
入院后完善相关检查，给予降糖、调脂、扩血管以及对症治疗。检查结果回报如下：实验室检验，3月7日：糖化血红蛋白6.1%，肌酸激酶（CK）：515IU/L (正常值：24～200 IU/L），总胆固醇（TC）：6.3 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）：4.00 mmol/L，尿常规：酮体(2＋)，尿胆红素(1＋)，尿蛋白(弱阳性),白细胞(1＋)；3月9-10日：尿常规均恢复正常，酮体消失；3月11日: 肌酸激酶：214IU/L。相关检查：腹部彩超结果显示：双肾结石、左肾囊肿，前列腺Ⅰ度增大；双下肢彩超结果显示：双下肢动脉硬化；正常心电图；双肺无著变。临床诊断：2型糖尿病；糖尿病酮症；脂质异常血症；双下肢动脉硬化。患者住院期间血糖控制平稳，酮体消失。
针对患者入院时肌酸激酶升高，并伴腹部肌肉阵发性痉挛，活动后加重，考虑是否与患者服用血脂康药物产生不良反应有关；以及针对患者目前血脂及肌酸激酶情况给予辛伐他汀（舒降之）20mg Qd po是否合理的问题，临床医生请临床药师协助分析患者降脂用药。 临床药师建议：可以考虑暂停降脂药物舒降之的治疗，并密切观察患者肌酸激酶是否有进行性升高，肌肉痉挛现象是否有加重或进展，停药期间建议患者注意饮食，适度运动，待所有相关危险因素消失后考虑规律服用降脂药物。 3月11日，肌酸激酶：214IU/L，有明显回落，肌肉痉挛现象有所缓解，患者仍需定期复查肌酸激酶、血脂、肝功。 3 讨论
血脂康胶囊由特制红曲发酵精制而成，每粒血脂康胶囊中他汀同系物约有6mg起调脂作用，其中以洛伐他汀为质控标准，每粒胶囊中洛伐他汀含量为2.5mg，但是血脂康胶囊中不仅含有他汀类药物，还含有多种其它有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。血脂康胶囊常规剂量（1200 mg/d，4粒）降低TC及LDL-C的作用与阿托伐他汀5～10 mg/d、辛伐他汀10～20 mg/d、普伐他汀20 mg/d、氟伐他汀20～40 mg/d相似。国家食品药品监督管理局公布的药品说明书中给出的不良反应一项内容具体如下：(1)一般耐受性良好，大部分副作用轻微而短暂。(2)本品常见不良反应为胃肠道不适，如胃痛、腹胀、胃部灼热等。(3)偶可引起血清氨基转移酶和肌酸磷酸激酶可逆性升高。(4)罕见乏力、口干、头晕、头痛、肌痛、皮疹、胆囊疼痛、浮肿、结膜充血和泌尿道刺激症状。血脂康的使用方法为：(1)血脂康胶囊常规推荐剂量为1次2粒（600 mg），每日2次，饭后服用；(2)对于血脂水平达标的患者，维持剂量可为1次2粒（600 mg），晚饭后服用；(3)坚持长期服用，如无特殊理由不应停药。建议首次服用血脂康胶囊后4～8周复查肝功能及肌酶，以后根据检测结果延长监测时间，若肝功能及肌酶正常可每半年复查1次。
文献报道：他汀类降脂药物不良反应出现时间为36h～24个月不等，大部分发生于3个月以后，出现肌肉疼痛和肌酸激酶(CK)升高的肌肉病变的发生率低于0.5%[3-5][2][1]。该患者停用血脂康后约5个月左右（入院时）发现肌酸激酶为515IU/L，高出正常值
2.5倍，在他汀类降脂药物不良反应发生时间范围内，由于患者在停药后5个月内并未进行相关化验检查，因此并不知道肌酸激酶的变化情况，并且患者在服药期间存在服用剂量不合理，自行停药等情况，在排除其它疾病（如：肌肉萎缩、心肌梗死等）引起的肌酸激酶升高情况下，应高度怀疑是药物引起的。同时，患者自述腹部肌肉痉挛，活动后加重，并伴肌酸激酶升高，考虑是否有发生横纹肌溶解发生的风险，但目前相关化验结果并不支持横纹肌溶解症的发生。
入院后，血脂测定发现总胆固醇（6.3mmol/L）、低密度脂蛋白（4 mmol/L）偏高，本身是糖尿病患者，已有双下肢动脉粥样硬化，属心血管疾病发生高危人群，医生根据患者情况给予舒降之(辛伐他汀)20mg口服治疗。但是他汀类药物的应用对于患者同样存在发生肌病的风险。值得注意的是：国家食品药品监督管理局，药品不良反应信息通报（第34期）——警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险，其中指出：他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量，最高批准剂量80mg）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中，不良反应中也包括肌酸激酶升高。在辛伐他汀说明书“注意事项”第5条中也明确指出：“所有病人在开始辛伐他汀治疗或增加辛伐他汀剂量时，要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌病、触痛或乏力时，要及时报告。如果诊断或可疑为肌病，要立即终止辛伐他汀治疗。存在这些症状，和/或CK水平大于正常上限的10倍提示为肌病。在多数病例中，当病人及时中止治疗后，肌肉症状和CK增加会恢复”。在中国成人血脂异常防治指南中也同样指出：
（1）如果患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物的剂量或暂停药物。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。（2）一旦患者
有肌肉触、压痛或疼痛，CK高于正常值上限10倍，应停止他汀类药物治疗。
因此在患者肌酸激酶已升高并伴有腹部肌肉痉挛的的情况下，医生应充分权衡辛伐他汀使用的利弊，是否有肌酸激酶继续升高和肌肉活动异常的风险，虽然患者在应用舒降之的同时肌酸激酶已有明显下降（3月11日），肌肉痉挛现象有所缓解，但是患者仍存在发生肌病的风险，不能排除患者肌酸激酶再次升高的可能性，一旦患者发生肌病，不但加重患者原有病情，还会给患者带来更多的痛苦，所以可以考虑暂时停用降脂药物的治疗，在停药期间可以建议患者注意饮食，适度运动，通过改善生活方式控制血脂，待所有相关危险因素消失后考虑规律服用降脂药物，定期观察肌酸激酶的变化情况和复查肝功和血脂。
参考文献：
[1]血脂康胶囊临床应用中国专家共识组. 血脂康胶囊临床应用中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2009, 48(2):171-174.
[2]张茂良, 段震文, 谢申猛. 血脂康有效成分研究[J].中国新药杂志, 1998, 7: 213-214.
[3]周颖,袁新婷.辛伐他汀的不良反应及安全应用[J].药物不良反应杂志,2002,4(5):306-308.
[4]梁素娥,苏丽华.他汀类药物的不良反应及临床合理应用[J].临床医学,2005,18(11):1590-1592.
[5]李海峰. 辛伐他汀的临床不良反应研究[J].中国实用医药, 2009, 4(28):122-123.
[6]中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志, 2007, 35(5):390-409.
作者简介：
邵兵：（1985-），女，药师，主要从事临床药学、药剂学，电话：0451-86605953；E-mail：[1**********][email protected]
刘高峰：（1965- ），女，教授、主任药师，主要从事临床药学、药物分析学，电话：0451-86665698；E-mail：[email protected]
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