BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展

293中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) · ·

综述与专论

BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂的研究进展

刘舒畅1,3，张健存2，陈赛娟1,3*

(1. 上海交通大学系统生物医学研究院，上海 200240；2. 中国科学院广州生物医药与健康研究院，广东广州 510663；

3. 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所，上海 200025)

摘要：伊马替尼是首个上市的BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂，在靶向治疗慢性粒细胞白血病上取得了很大成功。随着临床应用的增加，部分患者产生了耐药性。伊马替尼耐药性的产生与BCR-ABL 激酶的突变有关，第二代激酶抑制剂达沙替尼和尼罗替尼能克服大部分突变产生的耐药性，但不能有效克服T315I 突变。AP245234、达努塞替等针对T315I 突变的BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂相继出现，展现出较好的临床应用前景。

关键词：慢性粒细胞白血病；BCR-ABL 抑制剂；伊马替尼；达沙替尼；尼罗替尼；T315I 突变中图分类号：R979.1+9 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2010) 04-0293-05

Progress of BCR-ABL Kinase Inhibitors

LIU Shuchang1,3, ZHANG Jiancun2, CHEN Saijuan1,3*

(1. Shanghai Center for Systems Biomedicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240;

2. Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510663;

3. Shanghai Institute of Hematology, Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025)

ABSTRACT : Imatinib is the first launched product of BCR-ABL kinase inhibitor and had achieved a great success in treating chronic myelogenous leukemia(CML ) . However, some patients developed drug-resistance due to ABL kinase domain mutations with the increase in clinical application. The second generation inhibitors —dasatinib and nilotinib, have been proved to be effective against most mutations of BCR-ABL except T315I. The novel inhibitors targeting T315I mutation such as AP245234 and danusertib, have been developed.

Key Words: chronic myelogenous leukemia; BCR-ABL inhibitor; imatinib; dasatinib; nilotinib; T315I mutation

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia ，CML ) 是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。CML 约占成人白血病的15％～20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML 以t (9; 22)(q34; q11) 染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region ，BCR ) -艾贝尔逊白血病

收稿日期：2009-08-19；修回日期：2010-01-04

作者简介：刘舒畅(1985-)，男，硕士研究生，专业方向：生物化学。

E-mail ：[email protected]

通信联系人：陈赛娟(1951-)，女，中国工程院院士，教授，博士生导师，从事白血病的细胞遗传学和分子遗传学研究。

Tel ：021-64370045

E-mail ：[email protected]

病毒(Abelson leukemia virus，ABL ) 融合基因为主要标志，BCR-ABL 融合基因表达BCR-ABL 蛋白。

在过去20多年中，研究人员发现BCR-ABL 激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML 成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL 在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML 理想的药物靶标。

20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA 途径抑制BCR-ABL 融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML 。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL 蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列BCR-ABL 激酶抑制剂对CML 有较

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好的疗效。本文综述了近年来针对BCR-ABL 靶点的小分子药物。

1 BCR-ABL蛋白激酶抑制剂1.1 伊马替尼(imatinib ，图1)

伊马替尼甲磺酸盐(Novartis 公司，商品名为Gleevec ) 是第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药。临床前研究表明，伊马替尼在微摩尔浓度(IC 50约0.5 µmol/L) 即能有效抑制ABL 、血小板源性生长因子受体(PDGFR )、Kit 受体和ARG 酪氨酸激酶的自磷酸化[1]。伊马替尼的一个显著特点是它只对BCR-ABL 酪氨酸激酶(IC 50=207 nmol/L) 起作用，而对其它酪氨酸激酶的作用很弱。伊马替尼能抑制CML 祖细胞(ancestral cell) 的增殖，而正常细胞则不受损害[2,3]。

N H N H N 图1 伊马替尼的结构式

伊马替尼是ATP 的竞争性抑制剂，其吡啶和嘧啶环占领BCR-ABL 激酶上的ATP 结合位点，阻碍ATP 的鸟嘌呤与BCR-ABL 结合。但伊马替尼只能高度特异性地与BCR-ABL 激酶非活化构象(即ABL 的激酶活化loop 关闭时) 上的ATP 位点结合[4]。这一特性使其不良反应减小，但也易使突变株产生伊马替尼耐受[5,6]。

目前已证实了BCR-ABL 的许多突变体，它们可分为四类：磷酸结合点突变，即P-loop (包括G250E 、Q252R 、Y253 F/H和E255K/V)；伊马替尼结合位点突变，破坏了范德华力(包括V289A 、F311L 、T315I 和F317L ) ；催化域附近的突变(M315T 和E355G )；活化loop 突变，能控制激酶的活化(H396R/P) [4]。大部分突变妨碍激酶形成能与伊马替尼结合的非活化构象，从而产生耐药性[7]。1.2 尼罗替尼(nilotinib ，图2)

伊马替尼中电负性和碱性较高的N -甲基哌嗪

基团能与Ile360和His361形成氢键，但它不能达到最佳疗效。研究者希望能找到一种具有较好亲脂性和溶解性的新药效基团来替换N -甲基哌嗪基团。尼罗替尼(Novartis 公司，商品名为Tasigna ，AMN 107) 是根据这一思路开发出的一种新型苯胺嘧啶衍生物[8]。

尼罗替尼替换掉了伊马替尼尾端的N -甲基哌嗪基团，并在苯基上引入了电负性较高的三氟甲基，它对野生型BCR-ABL 非活化构象的亲和性可提高0～30倍(IC 50为47 nmol/L) [9]。

N H

图2 尼罗替尼的结构式

尼罗替尼对表达BCR-ABL 耐伊马替尼的细

胞(如K562、KBM5) 和耐伊马替尼患者的原始细胞(不表达激酶突变体) 有活性(KBM5，IC 50为11.3 nmol/L) [10]，但不能克服BCR-ABL T315I突变。2 ABL-Src双重抑制剂

Src-家族酪氨酸激酶与细胞内多条信号传导途径有关，其相关基因参与许多重要的生理过程，如生长、分化、黏附、转录等。Src-家族酪氨酸激酶调控BCR-ABL 信号级联反应的下游元件，抑制其活性可为抑制BCR-ABL 提供的协同作用，甚至阻断CML 细胞在BCR-ABL 受到抑制后寻找的其它存活通路。在未检测出BCR-ABL 激酶突变的对伊马替尼产生耐药的患者中，发现Src-家族酪氨酸激酶的Lyn 被活化或高度表达[11]。同时抑制Src 激酶和BCR-ABL 激酶，对CML 的疗效更好[12]。2.1 达沙替尼(dasatinib ，图3)

达沙替尼(Bristol-Myers Squibb 公司，商品名为Sprycel ) 是多靶点的口服激酶抑制剂，它对多种激酶都有抑制作用，包括BCR-ABL 激酶(IC 50＜1 nmol/L) 和Src-家族激酶(IC 50 约为0.2～

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1.1 nmol/L) [13]。达沙替尼于2006年被FDA 批准用于伊马替尼治疗失败或耐药的CML 患者。

达沙替尼源于一种Src-家族的淋巴细胞酪氨酸激酶(lymphocyte cell kinase ，LCK ) 抑制剂，它在纳摩尔浓度下不仅可抑制BCR-ABL ，而且几乎可抑制所有的ABL 突变体(T315I 突变体除外) [14,15]。

达沙替尼能抑制Src 激酶，因而可抑制其它不表达BCR-ABL 的人体肿瘤细胞，如PC-3(前列腺癌细胞，IC 50为5～9 nmol/L)，MDA-MB-211(乳腺癌细胞，IC 50为10～12 nmol/L) 和WiDr (结肠直肠癌细胞，IC 1650为38～52 nmol/L) 等[]。

N NH

Cl HO

图3 达沙替尼的结构式

2.2 伯舒替尼(bosutinib ，图4)

伯舒替尼(Wyeth 公司，SKI-606) 是一种4-苯胺-3-喹啉甲腈衍生物

[17]

，主要针对伊马替尼、达

沙替尼和尼罗替尼治疗失败的CML 患者的激酶抑制剂。目前正在进行Ⅲ期临床研究。

伯舒替尼不仅能抑制K562细胞增殖和引起细胞周期阻滞(在G1/S期累积)，还能诱导从CML 急变期患者中(含Y253H 、E255V 、E255K 或F359突变的BCR-ABL ) 分离出的CD34+细胞在G1期发生阻滞，促进其凋亡

[18]

。伯舒替尼对ABL

激酶和K562细胞的IC 50为1.4和50 nmol/L。

Cl Cl O

图4 伯舒替尼的结构式

2.3 INNO-406(图5)

Innovive 公司开发了一种ABL 和Src 双重抑制剂INNO-406(NS-187) [19]。它能抑制多种BCR-ABL 突变体(野生型BCR-ABL ，IC 50为5.8 nmol/L)，但也不能克服BCR-ABL T315I突变[20]。目前，INNO-406

正在进行Ⅰ期临床研究。该药物作为伊马替尼的衍生物，具有较好的临床前景。

图5 INNO-406的结构式

3 针对BCR-ABL T315I突变的抑制剂

10％～20％的CML 病例在伊马替尼治疗失败后，会检测到BCR-ABL T315I 突变。它几乎对当前所有被批准的CML 治疗药物，包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性[8,21,22]。ABL 激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，使gatekeeper 周围的环境由亲水性变成疏水性。T315I gatekeeper 突变导致伊马替尼结构中苯胺的H 不能与苏氨酸中的O 形成氢键，从而使T315I 突变株产生对伊马替尼的耐药性。当前，针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一个热点，已出现了一些活性较好的化合物。3.1 AP24534(图6)

Ariad 公司研发的AP245234是一种2,6,9-三取代嘌呤衍生物类的激酶抑制剂，正处于Ⅰ期临床研究，与它结构类似的化合物还有AP23464、AP23846等。AP23464是ABL 的强抑制剂(IC 50≤1 nmol/L) 和ABL T315I的弱抑制剂(IC 50＞5 µmol/L) [23]。这是因为T315I 突变产生空间位阻，阻碍了抑制剂结构中嘌呤的N -9位置上的3-羟基-苯乙基与ABL 的疏水口袋结合。3.2 达努塞替(danusertib ，图7)

Nerviano Medical Sciences 公司研发了一系列

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1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c ]吡唑类似物作为Aurora 激酶A 和B 的ATP-竞争性抑制剂[24]。其中，达努塞替对两者均有好的抑制效果(A ，IC 50=13 nmol/L；B ，IC 50=79 nmol/L)，它对4种不同的细胞株(Hela 、MCF7、HCT-116和A-2780) 都有较好的抗增殖效果(IC 50为28～140 nmol/L)。

N N

图6 AP23464的结构式

达努塞替能有效抑制ABL ，并对ABL-T315I 突变体有效(IC 50为0.12 µmol/L) [25,26]。目前，达努塞替正在进行对伊马替尼或达沙替尼耐受和具有ABL-T315I 突变的CML 患者的Ⅱ期临床研究。

图7 达努塞替的结构式

4 结语

伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代。伊马替尼可有效治疗CML ，但部分患者长期服用会产生耐药性，导致病情复发。大部分耐药性是由于BCR-ABL 的点突变导致伊马替尼不能与BCR-ABL 结合而产生的。伊马替尼耐药性的出现，激起了第二代BCR-ABL 激酶抑制剂的研发热潮。达沙替尼和尼罗替尼能克服绝大部分因BCR-ABL 点突变产生的耐药性，但却对由ABL-T315I 突变产生的耐药无效。研究者又相继开发出多种针对ABL-T315I 突变的抑制剂，取得

了很好的效果。Vertex 公司研发的Aurora 激酶抑制剂VX-680(图8) 对ABL-T315突变体的IC 50为30 nmol/L[27]。分子模型研究显示，VX-680以避免与ABL-T315I 突变体的gatekeeper 残基作用的方式与ABL-T315I 的ATP 口袋结合，从而抑制ABL-T315I 。由于在Ⅱ期临床研究中引起了一位患者心电图的改变，Vertex 公司决定终止该化合物的研发，但它新颖的分子结构设计策略却为针对T315I 抑制剂的开发留下了宝贵的启示。

H N

N N

图8 VX-680的结构式

底物竞争性激酶抑制剂有剂量低且疗效好的优点，势必将成为下一阶段激酶抑制剂的研发热点，对肿瘤治疗产生巨大影响。参考文献：

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BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

刘舒畅，张健存，陈赛娟

刘舒畅,陈赛娟(上海交通大学系统生物医学研究院,上海,200240;上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所,上海,200025)，张健存(中国科学院广州生物医药与健康研究院,广东广州,510663)中国医药工业杂志

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引用本文格式：刘舒畅. 张健存. 陈赛娟 BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展[期刊论文]-中国医药工业杂志 2010(4)