药物毒性的评价

药物毒性的评价

2008-9-26 11:28

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在美国，食品和药品管理局（FDA）管理药物的研制。动物研究所得的药理

学和毒理学资料（临床前）作为研制中新药（IND）申请的一部分提交FDA.如

果这些资料证明该药充分安全的和有效的，人体（临床）研究将分三期进行；从

人体研究所获得的资料作为新药申请（NDA）的一部分提交FDA.虽然FDA要

在6个月以内对NDA作出答复，但实际上批准新药申请（NDA）常需2~3年

时间。药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年。

动物研究

在进行人体研究之前，必须按照FDA制定的法规（良好实验室规范GLP）对

药物的动物研究所得的药代动力学，药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文

件。有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于

人类；为发现可能在人体出现的毒性，对实验动物使用大剂量是一个必需的及有

效的方法。由于试验中所用的动物数相对较少，而要检出发生率低的毒性反应，

高剂量是必需的。

药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性，亚急性和慢性毒性试验来确

定的。

急性毒性试验

最初的急性毒性试验是测定致死量（LD50或LD90，分别指实验

网收集整理>动物死亡50%或90%所需的药物剂量），中毒症状和症状出现的时

间。通常，至少使用三种动物（其中一种为非啮齿类），而且急性毒性常需采用

一种以上用药途径来确定。近年来，测定致死量所用动物数已减少，但也相应地

降低其精确性。现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必

要，因为仅测定LD50或 LD90这一项指标对人没有多少预估价值。除非与除

死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义。

亚慢性毒性试验

亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行，通常每天给予试验药物持续给

药时间可长达90天。在每种动物至少应用三个剂量水平，从预期的治疗剂量直

到足以引起毒性的高剂量。所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致。体格

检查及化验检查应在整个观察期内进行。在试验结束时要将动物处死，并作病理

检查以确定受累的器官。

慢性毒性试验

慢性毒性试验至少在两种动物身上进行，其中一种为非啮齿类动物。这种试

验通常要长达实验动物一生的时间（即啮齿类2年，非啮齿类2年以上）。试验

的长短还取决于该药打算在人体应用的时间。要使用三个剂量水平：非毒性的低

剂量水平，高于预期治疗量的剂量，及足以产生中毒反应的剂量。而且在整个用

药期间，每隔一段时间要进行体格检查和化验检查。一些动物可以定期处死，作

大体观察和组织学检查。根据这些试验结果，研究者可以确定药物影响哪些器官，

以及该药是否具有潜在的致癌作用。

此外，要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化

以及有否致畸作用。这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行，

特别是该药只打算在人体作短期使用时。

体外研究

近来，人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣，这种试验比动物试验更快捷，

具有高的价格-效应比。体外研究的重点是在致突变方面，所采用最广泛的试验

方法就是Ames生物检定法。某种化合物若是显示为一种细菌的致突变原就有

可能是哺乳动物的致癌物。体外毒性试验并不是要取代动物试验，仅作为在规章

制订过程中提供支持的信息。体外毒性试验正被制药公司采用于对那些需要进一

步体内试验和药物学开发的特殊化合物。而且，体外研究在药物发展中的作用已

有所扩展，体外研究用于预测药物在人体内的代谢途径，这种代谢途径可能不同

于实验动物。应用能表达主要人体药物代谢酶的细胞株作体外研究可以有助于预

期在人体内产生的新的代谢物，该代谢物在动物试验中可能检不出来。可以提交

体外试验资料作为传统的吸收，分布，代谢和排泄研究的一个补充。

人体研究

在FDA批准上市之前新药的人体研究必须分三期进行（新药批准后所进行的

药物一般应用研究和售后调研可看作为第4期）。人体研究是必需的，因为据估

计≥50%的最常见的不良反应（如抑郁，灼心感，头痛，耳鸣）不能在动物研究

中辨认出来。由于有毒药物的效应以及由于无效药物引起的日益增加的严重症状

在所有人体研究中都是危险的。因此，研究参加者的权利需要有安全保护措施，

如主管机关审查委员会的同意的报告以保护受试者的权益。

第一期

第一期研究，一种新药首次应用于人，通常在少数人（20~80名）年龄为

18~45岁的男性健康受试者身上进行。研究的目的是要确认在人体刚出现毒性

时的剂量水平，因而是要测定一个安全的可耐受的剂量。因为这些研究的目的指

标是毒性，因此有关的同意的报告是必要条件，而且参加者必须受到具有急救措

施的医务人员的密切监护。第一期试验能够进行前，先要制订一个有关临床研究

的状况及人员的计划书，该计划书要得到IRB的批准再送交FDA，经FDA批准

计划书，并发布试验性新药免税许可，这样才能进入第一期试验。

试验开始时，每位受试者接受一次药物剂量，并对药物不良反应进行密切监

护，如果没有人发生不良反应，药物剂量逐渐增加，直到事先确定的剂量，或达

到一定的血清药物水平，或出现毒性时则中止试验。药物的吸收，代谢和排泄也

可以测定。

第二期

第二期研究在安全性已取得满意的初步证据之后即可开始。这一期是在监督

之下对80~100名病人给药，该药是用于治疗或预防预期的疾患或症状的。最

好是病人除了预期的疾患之外不应有其他的健康问题。第二期研究通常是以新药

与用于预期疾患的典型药（如具有的话）相比较，并以随机化方式的试验。通常

这也是对人体长期用药效应的首次观察。第二期研究的目的是要确定新药的最佳

剂量-效应范围，并证实新药对预期疾患的效能。也应当对参加者进行不良反应

监测。因为受试者样本较大，以前未出现的不良反应此期可以出现。第二期是最

关键的，因为从该期所得的资料要作出是否在更大人群中进行更广泛的研究。

第三期

在第一，第二期研究中，药物的安全性和效能已经取得适当的证据。之后即

可进入第三期研究，该期一直持续到新药投放市场供普遍应用时为止。该期研究

有许多临床医生参与，他们可以对数百名至数千名病人进行监护。第三期研究的

目的是要核实受试药物的效能，以及检测出在第一，二期可能没有发生过的效应。

其结果是为主办试验者和FDA能够作出该药物使用的安全性和有效性的决定。

关于怎样才是安全和有效，尚无明确的规定，必须要根据正在用药治疗的情

况和变换治疗的情况才能作出判断。当充分的资料已经收集并证明可以继续使用

这药时，就可提交新药申请书。从最早的以药理学为基础筛选出药物到完成填写

新药申请书之间通常需要4年或更长的时间。

第四期

第四期研究是在药物批准后进行；第四期是继续大样本研究，通常还包括特

殊的群体如孕妇，儿童和老人。在药物批准之前在这特殊群体中研究是不道德的

（如胎儿接触药物的危险）或不科学的（如引进未知的变数）。

第四期研究能检出低发生率的不良反应。临床前和临床研究中仅能检出药物

不良反应发生频率＞1：1000的反应，因而在这方面是相对不敏感的。对许多

药物来讲，不良反应发生率1：10000~1：50000，这是符合临床情况的。这只

能在新药申请书被批准后新药上市后的售后调研时才能检出。新的治疗效应或中

毒反应，其中包括那些在少数病人身上罕见的或不能辨出的长期效应，可以被发

现。

那些由厂商准备的有关药物安全性和效能的小册子或广告必须由FDA审查

和批准。在本期内研究报告必须定期送交FDA，在第一年每3个月一次，第二

年每6个月一次，再以后每年一次。这些报告必须包含药物的数量以及邮件单据，

标签和广告方面的复印件资料。制造商还必须向FDA报告非预期的副作用，伤

害，中毒或过敏反应。这样，FDA可继续履行监察责任，以保证药物上市后的

安全性和有效性。另外：A基于分子结构特征的药物毒性预测方法研究B采用模

式生物斑马鱼评价三种中药成分的急性毒性

药物安全评价知识

单次给药毒性试验

单次给药毒性试验, 即急性毒性试验, 是指动物一日内单次或多次给药后7日或14日中，

连续观察动物的毒性反应及死亡情况，包括定性和定量两个方面。定性观察是观察服药后动

物有哪些中毒表现，其毒性反应出现和消失的速度、涉及哪些组织和器官、最主要的毒性靶

器官、损伤的性质及可逆程度、中毒死亡过程有哪些特征、死亡的原因可能是什么。定量观

察就是观察药物毒性反应与剂量的关系。

重复给药毒性试验

候选化合物在其完成主要药效学和急性毒性试验，确认有进一步的研究价值后，应对

该药物进行重复给药毒性试验（长期毒性试验），根据临床拟用给药周期毒性试验时限，观

察药物对动物的毒性反应。

重复给药毒性试验可以观察连续反复给药时实验动物出现的毒性反应，剂量毒性效应关

系，主要靶器官，毒性反应的性质和程度，毒性反应的可逆性，动物的耐受量，无毒反应剂

量，毒性反应剂量及安全范围等；还可以了解产生毒性反应的时间，达峰时间，持续时间；

是否有迟发性毒性反应，是否有蓄积毒性，是否有耐受性等等。重复给药毒性试验是药物安

全评价的主要内容之一，是能否过度到临床应用的主要依据。如果该药物能够用于临床，则

重复给药毒性试验还能为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，同时为临床毒性反应的监

护以及生理生化指标的监测提供依据。

安全性药理学试验

安全性药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时潜在的不期望出

现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。

根据需要可能进行追加和/或补充的安全性药理学研究。

安全性药理学研究的目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人的安全性的非期望

药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作

用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

必备药物：

1、感冒药：白加黑、新康泰克快克，感冒清热冲剂、速效伤风胶囊、、布洛芬；

扑尔敏、苯海拉明等。

2、消化不良：黄连素片、保济丸、藿香正气丸、乳酶生；保和丸、山楂丸；吗

丁啉等。

3、腹泻：整肠丸等。

4、消炎：阿司匹林，板蓝根，阿莫西林

5、上火：牛黄解毒丸或黄连上清丸，用于咽喉肿痛、牙龈肿痛、耳鸣口疮、大

便不通等。

6、创可贴：用于应付意外受伤；

7、清凉油：用于应付蚊叮虫咬、头晕；

8、云南白药：用于刀枪跌打诸伤及内外出血与血瘀肿痛。

代表毒性：a.阿司匹林是一种古老的药物，它作为一种解除疼痛及退热的药物，从19世纪

开始，就被广泛应用于临床。与其他药物一样，阿司匹林也有毒性，其主要副作用是能不可

逆地抑制血小板的正常聚集，以及破坏胃黏膜屏障引起胃血。b.黑加白、新康泰克等复方感

冒药中也含有解热镇痛药、麻黄碱、抗过敏药、止咳药等缓解症状的药物成分。解热镇痛

药可引起胃肠道不适，对肝脏也有损害；抗过敏药容易嗜睡；麻黄碱则有兴奋作用，可加快

心跳，糖尿病、肾功能不全、心脏病患者服用后可能会加重病情出血。 毒性：1毒物的化学分子或化合物到达生物敏感部位引起机体损害的能力。2外

来化学物质引起生物体功能性或器质性损害的能力。

掌握药物毒性对临床有何意义？

意义：( 1 ）保证临床用药的安全医生要针对体质的强弱，疾病部位的深浅，恰当选择药物并确定剂量，

中病即止，不可过服，以防止过量和蓄积中毒。同时要注意配伍禁忌，凡两药合用能产生剧烈毒副作用的

禁止同用，

并严格要求毒药的炮制工 艺，以降低毒性；注意个体差异，适当增减用量。药师应向患者认真交待用药

方法，告诉患者不要随意自行服药。把好药品质量关，防止伪品混用，注意保管好剧毒中药，从各个环节

注意，

确保用药安全，以避免中 毒的发生。

( 2 ）利用药物的毒性达到治疗目的根据中医“以毒攻毒”的原则，在保证用药安全的前提下，也可采用

某些毒药治疗某些疾病。如用雄黄治疗疗疮恶肿，水银治疗疥癣梅毒，砒霜治疗白血病等，让有毒中药更

好地为临床服务。

( 3 ）对中毒的积极救治掌握药物的毒性及其中毒后的临床表现，便于诊断中毒原因，以便及时采取合理、

有效的抢救治疗手段，对于搞好中药中毒抢救工作具有十分重要的意义。

我国医药品安全性评价面临紧迫局面

(任进，女，1958年4月出生。1982年毕业于中国医科大学医疗系，1985年获硕士学位，1986年获日本北海道大学博士学位，1990年赴美进行博士后研究，1992年到日本工作。2001年应聘中科院“百人计划”到上海药物所工作，现任研究员、课题组长、药物安全评价中心副主任。此文为任进在今年6月召开的“中日两国GLP体制下的毒性病理学研讨会”上的大会发言)

今年七月下旬，日本的各大报纸、各电视台都在连篇报道中国出品的减肥药有重大问题。服用这类药品的人中出现了肝脏、甲状腺机能障碍的患者近400人，其中死亡的有4人。据日本厚生劳动省检测结果，从“御芝堂减肥胶囊”、“纤之素胶囊”以及“茶素减肥”的成分中分析出大约3%的芬氟拉明和N-尼德罗素-芬氟拉明食欲抑制化学物质。芬氟拉明在90年代曾经作为有效的减肥药在美国被广泛使用，但后来发现服用者中出现了心脏病和肺病的患者和死亡者。为此，美国食品医药品局(FDA)在1997年做出了停止贩卖的决定。日本厚生劳动省认为这次的被害和美国的被害有所不同，肝脏疾患居多，也许和N-尼德罗素-芬氟拉明化学物质有关。这次的减肥药事件几乎宣传了整

整10天，使得本来对中药有信心的日本民众对中国的中药从此充满疑问。而在国内，众所周知，各类药品也存在着程度不同的安全隐患。我国的医药品的安全性评价工作已到了不加强不行的紧迫局面。

其实，国际上开始重视安全性评价工作也是由于几次大的药害事件。但是，各国各行其是，安全性评价缺乏统一标准。70年代后期，美国FDA颁布了《GLP规范》(Good Laboratory Practice)。在美国注册新药的毒理学安全性评价实验必须遵照执行，从而保证了新药安全评价实验的质量，确立了GLP在新药评审注册方面的权威性，在世界范围内引起巨大反响，以致于其他国家的新药要进入国际市场，都要先到美国FDA注册。随后，经济合作和发展组织OECD (Organization for cooperation and Development)于1980年5月12日公布其16个成员国的GLP，日本厚生省于1981年制定了日本的GLP。自上世纪80年代后，世界发达国家及印度、韩国和南非这样的国家都制定了各自的GLP，建立能够按照GLP进行新药毒理学实验的安全评价机构。世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则是一致的。国家之间可以通过实施GLP，达到药品安全性实验资料、实验数据相互认可的目的。这样就为这些实施GLP国家的新药进入国际市场提供了方便条件，但对未实施GLP的国家却是无形的技术壁垒。我国加入世界贸易组织，必将促进我国制药业从仿制走向创新，加速更多一类新药的开发，以保证国内医药市场，并开发国际医药市场。所以，加强药物的临床前安全性评价工作是势在必行的，是重要的关键因素。

临床前安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预测上市新药对人类健康的危害程度，是靠药物毒理学的研究方法和手段来进行的。药物毒理学的目的是观察和测定化学物质对机体引起的损害，发病机理以及对机体全身的影响而进行的试验研究。而在研究中能够提供更多重要情报的，又是毒性病理学的研究。毒性病理检查能够判定药物造成病理性损伤的部位、程度、性质和预后等基本问题，因而可为药物的安全性提供重要的依据。在毒理学研究中大部分试验要进行动物试验，无论是急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验、致癌试验等病变的发现，部位的确定，病因的探索都离不开毒性病理学的检查和诊断。试验的周期越长，毒性病理学检查的结果越重要。因此，毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分，也是临床前安全性评价工作中最重要的环节。

我国1993年颁布了《药品非临床研究质量管理规定(试行)》，又于1999年重新修改颁布了这一套管理规范。但是，由于起步较迟，人员较少。在毒性病理学研究中仍存在一些问题，例如缺乏严格的整套毒性病理学的评价规范，

对特殊检查和机制分析的研究做得不够不深，组织病理诊断质量不高、有时出现不适当甚至遗漏、专业术语混乱等一些急待解决的问题。

毒性病理研究即是传统的安全性评价的基础与核心，但也必须要与其它学科领域紧密配合，共同参与，如生化学、毒代动力学、免疫学、分子生物学等，以进一步对于作用的靶器官、靶组织进行分析，使各项评价体系相互渗透，相互结合，力求得到更为全面、确实可靠的安全性情报，提高药物的临床前安全性评价的质量。

密切结合毒代动力学的检测。为进行药物安全性评价和解释任何未预期的毒性反应，最基本的是要了解药物暴露的强度和时间。能够进行此项研究的，就是毒代动力学的检测。毒代动力学在药物安评中的重要性在80年代就引起了人们的关注。在ICH首次会议上指出全身药物暴露为一将动物试验结果外推至人类的更加可靠的安全性评价指标。经毒代动力学专家组多次讨论、协商，最终于1995年，ICH3会议上通过了毒代动力学指导原则：在毒性研究中评价药物的全身暴露，还制定了具体的实施方法和测定指标。毒代动力学的研究不但有助于毒性试验中动物种属和给药方案的选择，更重要的是可将毒性试验中达到的药物暴露水平与暴露的靶器官与毒性病理学结果相结合，来进行综合评价药物安全性。所以对提供药物安全性评价的准确性和可靠性又很大的意义。

重视免疫毒性的评价。最近国际上一个新的动向就是在药物临床前安全性评价中重视并增加免疫毒性的评价。免疫系统在机体中承担着抗感染、抗肿瘤的重要功能。药物对免疫系统的影响主要表现在三方面：引起免疫功能抑制或亢进；过敏反应；诱发自动免疫性疾病。而由于机体免疫功能的障碍，常导致多种严重的疾病，如免疫功能低下，可引起多种感染和肿瘤性病变，以及AIDS病等，直接威胁了服药者的生命。90年代初已开始引起人们的重视。但由于构成免疫系统的组织细胞种类相互作用的复杂性；评价免疫毒性的试验项目的多样性；以及毒性试验所使用的动物如大鼠，进行免疫功能试验的方法及结果尚未确定，而阻碍了免疫毒性评价体系的早日制定。在此近10年的期间，国际上组织共同研究，逐步得到了用大鼠进行免疫毒性的评价方法并积累了一定的数据。首先欧洲(EU)1999年12月提出免疫毒性评价的指导方针，并于2000年7月21日正式确定并实施。美国FDA 2001年4月提出同样

guideline，很快便会确定。日本已制定了试行案。预计将在明年11月日本举行的ICH6上三方会正式通过和确定。新药安全性评价中检测免疫毒性的指标和相关技术平台，已是当前越来越受到人们重视的课题。为此，我们要加强以

下几方面的研究：

建立快速、可靠的试验替代模型，这是国际上一直在探讨的课题。药物的临床前安全性评价其中最重要的内容之一就是评价药物有否致癌性。1997年ICH致癌安全性专家会议上提出，由于用小鼠进行长期致癌试验，检测非基因毒性致癌物时会出现假阳性或假阴性结果，所以可用另一种啮齿类动物即大鼠进行长期致癌试验，加上啮齿类动物的一种短期致癌的替代试验的结果来评价医药品的致癌性。替代试验中的中期大鼠肝癌模型(引发/促发模型)被认为是较有效的检测化学物质致癌性的模型。

用新技术新方法进行毒性机理的研究，是国际上一个重要的发展趋势。安全性评价必须在保证检测数据的可靠性的同时，引进先进的分子生物学等新技术和新方法，深入进行毒性机制的研究，来提高安全性评价的技术分析水平。 随着高新技术的开发，为安全评价带来了新的技术和方法，我们可以利用诸如流式细胞术(FC)、激光扫描共聚焦显微术(CLSM)和激光俘获显微切割技术(Laser Capture Microdissection)，生物芯片技术等，来深入进行靶器官、靶细胞的毒性机制研究。

激光扫描共聚焦显微镜技术，激光捕获显微切割技术，以及流式细胞技术是近年在生物技术中利用最有成效的先进技术之一。特别是结合免疫荧光标记的激光扫描共聚焦显微镜技术，能够比较准确的找到病变部位，把病变部位从组织水平精确定位于靶细胞、甚至靶分子的水平上。为我们更好的了解毒性反应的变化过程及发展提供了可靠的根据。而激光捕获显微切割技术，是形态学和分子生物学相结合的高新技术，利用它将可疑的单个细胞切割下来，直接进行DNA,RNA和蛋白质的分析，以提高毒性评价的准确性和研究水平，可为毒性病理学的研究提供更为特异、敏感、可靠、快速的定量分析情报。

建立创新药物高通量筛选体系中的毒性评价体系(HTP-Tox: High Throughput Toxicology)，建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。国外近2-3年的一个最新发展趋势就是将以前在药物开发阶段的临床前研究时才进行的化合物安全性评价研究提前到药物发现阶段，也就是在创新药物的早期，即先导化合物(Lead)的筛选及适用临床候补化合物(candidate)的发现和选择阶段，就需要同时进行安全性评价。HTP-Tox的目的是为了提高药物发现阶段的成功率，降低药物开发阶段的风险和成本，促进整个创新药物研制尽早走向成功。上述这些课题是当今国际上倍

受重视的也是急需解决的重要研究课题，

归纳上述看法，我们务必尽快做好以下几点：建立系统的符合国际规范的脏器、组织病理评价体系，制定一系列组织病理检查和评价标准。建立标准的药物短期致癌性检测和致癌机制研究的动物模型，与长期动物致癌试验相结合，形成我国的临床前新药致癌性评价的技术平台。建立标准的毒代动力学评价的技术平台，与毒理学、毒性病理学评价相结合，完善我国的新药临床前安全性评价系统。建立免疫毒性评价指标和相关技术平台，积累一定的实验数据，争取参加国际协作，添补我国新药临床前安全性评价系统。建立创新药物高通量筛选体系中的安全性评价体系，建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。应用现代分子生物学的技术和方法，如流式细胞术、激光扫描共聚焦显微术和激光俘获显微切割技术，深入进行毒性机制的研究，以提高我国安全评价工作水平，以期在短期内和国际接轨。

新闻类：警惕药物的肾脏毒性

文／广东省人民医院中医科 闵存云博士 李先生得了尿道炎，到当地医院就诊，

医生给他开了一个星期的西药和中成药，吃完之后感觉好多了。由于害怕西药有

毒副作用，他擅自停了西药，继续服用名叫“××丹”的中成药。本以为中成药

应该没有毒性，可当他服用一个月之后，灾难降临了———他的血肌酐值严重

超标，肾脏受到明显的损害，原因是他一直在服用的中成药中含有“木通”，对

肾脏有毒性，长期服用会对肾脏造成损害，引起肾衰。

临床上，这样的例子并不少见，我们不能不提高警惕。

8岁小男孩用耳毒性药物失聪 母子盼48万医疗赔偿

广东女孩遵医嘱服两种药后死亡 混搭用药有危险

两种用来治疗感冒的药竟然导致一名18岁女孩突然死亡，来自广东江门的一

则患者遵医嘱服用罗红霉素胶囊、复方甲氧那明胶囊后死亡的消息引起了广泛关

注。

宠物用药需谨慎 狗狗芬必得中毒

一只长期睡在水泥地上的苏格兰牧羊犬，因受凉患上腰痛病。主人给它服用了四

颗芬必得，本想让它缓解疼痛，不想，这只健壮的牧羊犬却因此丧了命。

哈尔滨一46岁男子混吃感冒药致药物中毒 昏迷5小时

哈尔滨道外区46岁的张先生感冒多日不见好，于是将几种感冒药混在一起服下，

因用药过量导致药物中毒，昏迷了5小时，经哈市第四医院抢救才脱离危险。

台中82岁老翁连服7种药物 中毒昏迷险丧命

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在美国，食品和药品管理局（FDA）管理药物的研制。动物研究所得的药理

学和毒理学资料（临床前）作为研制中新药（IND）申请的一部分提交FDA.如

果这些资料证明该药充分安全的和有效的，人体（临床）研究将分三期进行；从

人体研究所获得的资料作为新药申请（NDA）的一部分提交FDA.虽然FDA要

在6个月以内对NDA作出答复，但实际上批准新药申请（NDA）常需2~3年

时间。药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年。

动物研究

在进行人体研究之前，必须按照FDA制定的法规（良好实验室规范GLP）对

药物的动物研究所得的药代动力学，药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文

件。有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于

人类；为发现可能在人体出现的毒性，对实验动物使用大剂量是一个必需的及有

效的方法。由于试验中所用的动物数相对较少，而要检出发生率低的毒性反应，

高剂量是必需的。

药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性，亚急性和慢性毒性试验来确

定的。

急性毒性试验

最初的急性毒性试验是测定致死量（LD50或LD90，分别指实验

网收集整理>动物死亡50%或90%所需的药物剂量），中毒症状和症状出现的时

间。通常，至少使用三种动物（其中一种为非啮齿类），而且急性毒性常需采用

一种以上用药途径来确定。近年来，测定致死量所用动物数已减少，但也相应地

降低其精确性。现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必

要，因为仅测定LD50或 LD90这一项指标对人没有多少预估价值。除非与除

死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义。

亚慢性毒性试验

亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行，通常每天给予试验药物持续给

药时间可长达90天。在每种动物至少应用三个剂量水平，从预期的治疗剂量直

到足以引起毒性的高剂量。所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致。体格

检查及化验检查应在整个观察期内进行。在试验结束时要将动物处死，并作病理

检查以确定受累的器官。

慢性毒性试验

慢性毒性试验至少在两种动物身上进行，其中一种为非啮齿类动物。这种试

验通常要长达实验动物一生的时间（即啮齿类2年，非啮齿类2年以上）。试验

的长短还取决于该药打算在人体应用的时间。要使用三个剂量水平：非毒性的低

剂量水平，高于预期治疗量的剂量，及足以产生中毒反应的剂量。而且在整个用

药期间，每隔一段时间要进行体格检查和化验检查。一些动物可以定期处死，作

大体观察和组织学检查。根据这些试验结果，研究者可以确定药物影响哪些器官，

以及该药是否具有潜在的致癌作用。

此外，要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化

以及有否致畸作用。这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行，

特别是该药只打算在人体作短期使用时。

体外研究

近来，人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣，这种试验比动物试验更快捷，

具有高的价格-效应比。体外研究的重点是在致突变方面，所采用最广泛的试验

方法就是Ames生物检定法。某种化合物若是显示为一种细菌的致突变原就有

可能是哺乳动物的致癌物。体外毒性试验并不是要取代动物试验，仅作为在规章

制订过程中提供支持的信息。体外毒性试验正被制药公司采用于对那些需要进一

步体内试验和药物学开发的特殊化合物。而且，体外研究在药物发展中的作用已

有所扩展，体外研究用于预测药物在人体内的代谢途径，这种代谢途径可能不同

于实验动物。应用能表达主要人体药物代谢酶的细胞株作体外研究可以有助于预

期在人体内产生的新的代谢物，该代谢物在动物试验中可能检不出来。可以提交

体外试验资料作为传统的吸收，分布，代谢和排泄研究的一个补充。

人体研究

在FDA批准上市之前新药的人体研究必须分三期进行（新药批准后所进行的

药物一般应用研究和售后调研可看作为第4期）。人体研究是必需的，因为据估

计≥50%的最常见的不良反应（如抑郁，灼心感，头痛，耳鸣）不能在动物研究

中辨认出来。由于有毒药物的效应以及由于无效药物引起的日益增加的严重症状

在所有人体研究中都是危险的。因此，研究参加者的权利需要有安全保护措施，

如主管机关审查委员会的同意的报告以保护受试者的权益。

第一期

第一期研究，一种新药首次应用于人，通常在少数人（20~80名）年龄为

18~45岁的男性健康受试者身上进行。研究的目的是要确认在人体刚出现毒性

时的剂量水平，因而是要测定一个安全的可耐受的剂量。因为这些研究的目的指

标是毒性，因此有关的同意的报告是必要条件，而且参加者必须受到具有急救措

施的医务人员的密切监护。第一期试验能够进行前，先要制订一个有关临床研究

的状况及人员的计划书，该计划书要得到IRB的批准再送交FDA，经FDA批准

计划书，并发布试验性新药免税许可，这样才能进入第一期试验。

试验开始时，每位受试者接受一次药物剂量，并对药物不良反应进行密切监

护，如果没有人发生不良反应，药物剂量逐渐增加，直到事先确定的剂量，或达

到一定的血清药物水平，或出现毒性时则中止试验。药物的吸收，代谢和排泄也

可以测定。

第二期

第二期研究在安全性已取得满意的初步证据之后即可开始。这一期是在监督

之下对80~100名病人给药，该药是用于治疗或预防预期的疾患或症状的。最

好是病人除了预期的疾患之外不应有其他的健康问题。第二期研究通常是以新药

与用于预期疾患的典型药（如具有的话）相比较，并以随机化方式的试验。通常

这也是对人体长期用药效应的首次观察。第二期研究的目的是要确定新药的最佳

剂量-效应范围，并证实新药对预期疾患的效能。也应当对参加者进行不良反应

监测。因为受试者样本较大，以前未出现的不良反应此期可以出现。第二期是最

关键的，因为从该期所得的资料要作出是否在更大人群中进行更广泛的研究。

第三期

在第一，第二期研究中，药物的安全性和效能已经取得适当的证据。之后即

可进入第三期研究，该期一直持续到新药投放市场供普遍应用时为止。该期研究

有许多临床医生参与，他们可以对数百名至数千名病人进行监护。第三期研究的

目的是要核实受试药物的效能，以及检测出在第一，二期可能没有发生过的效应。

其结果是为主办试验者和FDA能够作出该药物使用的安全性和有效性的决定。

关于怎样才是安全和有效，尚无明确的规定，必须要根据正在用药治疗的情

况和变换治疗的情况才能作出判断。当充分的资料已经收集并证明可以继续使用

这药时，就可提交新药申请书。从最早的以药理学为基础筛选出药物到完成填写

新药申请书之间通常需要4年或更长的时间。

第四期

第四期研究是在药物批准后进行；第四期是继续大样本研究，通常还包括特

殊的群体如孕妇，儿童和老人。在药物批准之前在这特殊群体中研究是不道德的

（如胎儿接触药物的危险）或不科学的（如引进未知的变数）。

第四期研究能检出低发生率的不良反应。临床前和临床研究中仅能检出药物

不良反应发生频率＞1：1000的反应，因而在这方面是相对不敏感的。对许多

药物来讲，不良反应发生率1：10000~1：50000，这是符合临床情况的。这只

能在新药申请书被批准后新药上市后的售后调研时才能检出。新的治疗效应或中

毒反应，其中包括那些在少数病人身上罕见的或不能辨出的长期效应，可以被发

现。

那些由厂商准备的有关药物安全性和效能的小册子或广告必须由FDA审查

和批准。在本期内研究报告必须定期送交FDA，在第一年每3个月一次，第二

年每6个月一次，再以后每年一次。这些报告必须包含药物的数量以及邮件单据，

标签和广告方面的复印件资料。制造商还必须向FDA报告非预期的副作用，伤

害，中毒或过敏反应。这样，FDA可继续履行监察责任，以保证药物上市后的

安全性和有效性。另外：A基于分子结构特征的药物毒性预测方法研究B采用模

式生物斑马鱼评价三种中药成分的急性毒性

药物安全评价知识

单次给药毒性试验

单次给药毒性试验, 即急性毒性试验, 是指动物一日内单次或多次给药后7日或14日中，

连续观察动物的毒性反应及死亡情况，包括定性和定量两个方面。定性观察是观察服药后动

物有哪些中毒表现，其毒性反应出现和消失的速度、涉及哪些组织和器官、最主要的毒性靶

器官、损伤的性质及可逆程度、中毒死亡过程有哪些特征、死亡的原因可能是什么。定量观

察就是观察药物毒性反应与剂量的关系。

重复给药毒性试验

候选化合物在其完成主要药效学和急性毒性试验，确认有进一步的研究价值后，应对

该药物进行重复给药毒性试验（长期毒性试验），根据临床拟用给药周期毒性试验时限，观

察药物对动物的毒性反应。

重复给药毒性试验可以观察连续反复给药时实验动物出现的毒性反应，剂量毒性效应关

系，主要靶器官，毒性反应的性质和程度，毒性反应的可逆性，动物的耐受量，无毒反应剂

量，毒性反应剂量及安全范围等；还可以了解产生毒性反应的时间，达峰时间，持续时间；

是否有迟发性毒性反应，是否有蓄积毒性，是否有耐受性等等。重复给药毒性试验是药物安

全评价的主要内容之一，是能否过度到临床应用的主要依据。如果该药物能够用于临床，则

重复给药毒性试验还能为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，同时为临床毒性反应的监

护以及生理生化指标的监测提供依据。

安全性药理学试验

安全性药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时潜在的不期望出

现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。

根据需要可能进行追加和/或补充的安全性药理学研究。

安全性药理学研究的目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人的安全性的非期望

药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作

用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

必备药物：

1、感冒药：白加黑、新康泰克快克，感冒清热冲剂、速效伤风胶囊、、布洛芬；

扑尔敏、苯海拉明等。

2、消化不良：黄连素片、保济丸、藿香正气丸、乳酶生；保和丸、山楂丸；吗

丁啉等。

3、腹泻：整肠丸等。

4、消炎：阿司匹林，板蓝根，阿莫西林

5、上火：牛黄解毒丸或黄连上清丸，用于咽喉肿痛、牙龈肿痛、耳鸣口疮、大

便不通等。

6、创可贴：用于应付意外受伤；

7、清凉油：用于应付蚊叮虫咬、头晕；

8、云南白药：用于刀枪跌打诸伤及内外出血与血瘀肿痛。

代表毒性：a.阿司匹林是一种古老的药物，它作为一种解除疼痛及退热的药物，从19世纪

开始，就被广泛应用于临床。与其他药物一样，阿司匹林也有毒性，其主要副作用是能不可

逆地抑制血小板的正常聚集，以及破坏胃黏膜屏障引起胃血。b.黑加白、新康泰克等复方感

冒药中也含有解热镇痛药、麻黄碱、抗过敏药、止咳药等缓解症状的药物成分。解热镇痛

药可引起胃肠道不适，对肝脏也有损害；抗过敏药容易嗜睡；麻黄碱则有兴奋作用，可加快

心跳，糖尿病、肾功能不全、心脏病患者服用后可能会加重病情出血。 毒性：1毒物的化学分子或化合物到达生物敏感部位引起机体损害的能力。2外

来化学物质引起生物体功能性或器质性损害的能力。

掌握药物毒性对临床有何意义？

意义：( 1 ）保证临床用药的安全医生要针对体质的强弱，疾病部位的深浅，恰当选择药物并确定剂量，

中病即止，不可过服，以防止过量和蓄积中毒。同时要注意配伍禁忌，凡两药合用能产生剧烈毒副作用的

禁止同用，

并严格要求毒药的炮制工 艺，以降低毒性；注意个体差异，适当增减用量。药师应向患者认真交待用药

方法，告诉患者不要随意自行服药。把好药品质量关，防止伪品混用，注意保管好剧毒中药，从各个环节

注意，

确保用药安全，以避免中 毒的发生。

( 2 ）利用药物的毒性达到治疗目的根据中医“以毒攻毒”的原则，在保证用药安全的前提下，也可采用

某些毒药治疗某些疾病。如用雄黄治疗疗疮恶肿，水银治疗疥癣梅毒，砒霜治疗白血病等，让有毒中药更

好地为临床服务。

( 3 ）对中毒的积极救治掌握药物的毒性及其中毒后的临床表现，便于诊断中毒原因，以便及时采取合理、

有效的抢救治疗手段，对于搞好中药中毒抢救工作具有十分重要的意义。

我国医药品安全性评价面临紧迫局面

(任进，女，1958年4月出生。1982年毕业于中国医科大学医疗系，1985年获硕士学位，1986年获日本北海道大学博士学位，1990年赴美进行博士后研究，1992年到日本工作。2001年应聘中科院“百人计划”到上海药物所工作，现任研究员、课题组长、药物安全评价中心副主任。此文为任进在今年6月召开的“中日两国GLP体制下的毒性病理学研讨会”上的大会发言)

今年七月下旬，日本的各大报纸、各电视台都在连篇报道中国出品的减肥药有重大问题。服用这类药品的人中出现了肝脏、甲状腺机能障碍的患者近400人，其中死亡的有4人。据日本厚生劳动省检测结果，从“御芝堂减肥胶囊”、“纤之素胶囊”以及“茶素减肥”的成分中分析出大约3%的芬氟拉明和N-尼德罗素-芬氟拉明食欲抑制化学物质。芬氟拉明在90年代曾经作为有效的减肥药在美国被广泛使用，但后来发现服用者中出现了心脏病和肺病的患者和死亡者。为此，美国食品医药品局(FDA)在1997年做出了停止贩卖的决定。日本厚生劳动省认为这次的被害和美国的被害有所不同，肝脏疾患居多，也许和N-尼德罗素-芬氟拉明化学物质有关。这次的减肥药事件几乎宣传了整

整10天，使得本来对中药有信心的日本民众对中国的中药从此充满疑问。而在国内，众所周知，各类药品也存在着程度不同的安全隐患。我国的医药品的安全性评价工作已到了不加强不行的紧迫局面。

其实，国际上开始重视安全性评价工作也是由于几次大的药害事件。但是，各国各行其是，安全性评价缺乏统一标准。70年代后期，美国FDA颁布了《GLP规范》(Good Laboratory Practice)。在美国注册新药的毒理学安全性评价实验必须遵照执行，从而保证了新药安全评价实验的质量，确立了GLP在新药评审注册方面的权威性，在世界范围内引起巨大反响，以致于其他国家的新药要进入国际市场，都要先到美国FDA注册。随后，经济合作和发展组织OECD (Organization for cooperation and Development)于1980年5月12日公布其16个成员国的GLP，日本厚生省于1981年制定了日本的GLP。自上世纪80年代后，世界发达国家及印度、韩国和南非这样的国家都制定了各自的GLP，建立能够按照GLP进行新药毒理学实验的安全评价机构。世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则是一致的。国家之间可以通过实施GLP，达到药品安全性实验资料、实验数据相互认可的目的。这样就为这些实施GLP国家的新药进入国际市场提供了方便条件，但对未实施GLP的国家却是无形的技术壁垒。我国加入世界贸易组织，必将促进我国制药业从仿制走向创新，加速更多一类新药的开发，以保证国内医药市场，并开发国际医药市场。所以，加强药物的临床前安全性评价工作是势在必行的，是重要的关键因素。

临床前安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预测上市新药对人类健康的危害程度，是靠药物毒理学的研究方法和手段来进行的。药物毒理学的目的是观察和测定化学物质对机体引起的损害，发病机理以及对机体全身的影响而进行的试验研究。而在研究中能够提供更多重要情报的，又是毒性病理学的研究。毒性病理检查能够判定药物造成病理性损伤的部位、程度、性质和预后等基本问题，因而可为药物的安全性提供重要的依据。在毒理学研究中大部分试验要进行动物试验，无论是急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验、致癌试验等病变的发现，部位的确定，病因的探索都离不开毒性病理学的检查和诊断。试验的周期越长，毒性病理学检查的结果越重要。因此，毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分，也是临床前安全性评价工作中最重要的环节。

我国1993年颁布了《药品非临床研究质量管理规定(试行)》，又于1999年重新修改颁布了这一套管理规范。但是，由于起步较迟，人员较少。在毒性病理学研究中仍存在一些问题，例如缺乏严格的整套毒性病理学的评价规范，

对特殊检查和机制分析的研究做得不够不深，组织病理诊断质量不高、有时出现不适当甚至遗漏、专业术语混乱等一些急待解决的问题。

毒性病理研究即是传统的安全性评价的基础与核心，但也必须要与其它学科领域紧密配合，共同参与，如生化学、毒代动力学、免疫学、分子生物学等，以进一步对于作用的靶器官、靶组织进行分析，使各项评价体系相互渗透，相互结合，力求得到更为全面、确实可靠的安全性情报，提高药物的临床前安全性评价的质量。

密切结合毒代动力学的检测。为进行药物安全性评价和解释任何未预期的毒性反应，最基本的是要了解药物暴露的强度和时间。能够进行此项研究的，就是毒代动力学的检测。毒代动力学在药物安评中的重要性在80年代就引起了人们的关注。在ICH首次会议上指出全身药物暴露为一将动物试验结果外推至人类的更加可靠的安全性评价指标。经毒代动力学专家组多次讨论、协商，最终于1995年，ICH3会议上通过了毒代动力学指导原则：在毒性研究中评价药物的全身暴露，还制定了具体的实施方法和测定指标。毒代动力学的研究不但有助于毒性试验中动物种属和给药方案的选择，更重要的是可将毒性试验中达到的药物暴露水平与暴露的靶器官与毒性病理学结果相结合，来进行综合评价药物安全性。所以对提供药物安全性评价的准确性和可靠性又很大的意义。

重视免疫毒性的评价。最近国际上一个新的动向就是在药物临床前安全性评价中重视并增加免疫毒性的评价。免疫系统在机体中承担着抗感染、抗肿瘤的重要功能。药物对免疫系统的影响主要表现在三方面：引起免疫功能抑制或亢进；过敏反应；诱发自动免疫性疾病。而由于机体免疫功能的障碍，常导致多种严重的疾病，如免疫功能低下，可引起多种感染和肿瘤性病变，以及AIDS病等，直接威胁了服药者的生命。90年代初已开始引起人们的重视。但由于构成免疫系统的组织细胞种类相互作用的复杂性；评价免疫毒性的试验项目的多样性；以及毒性试验所使用的动物如大鼠，进行免疫功能试验的方法及结果尚未确定，而阻碍了免疫毒性评价体系的早日制定。在此近10年的期间，国际上组织共同研究，逐步得到了用大鼠进行免疫毒性的评价方法并积累了一定的数据。首先欧洲(EU)1999年12月提出免疫毒性评价的指导方针，并于2000年7月21日正式确定并实施。美国FDA 2001年4月提出同样

guideline，很快便会确定。日本已制定了试行案。预计将在明年11月日本举行的ICH6上三方会正式通过和确定。新药安全性评价中检测免疫毒性的指标和相关技术平台，已是当前越来越受到人们重视的课题。为此，我们要加强以

下几方面的研究：

建立快速、可靠的试验替代模型，这是国际上一直在探讨的课题。药物的临床前安全性评价其中最重要的内容之一就是评价药物有否致癌性。1997年ICH致癌安全性专家会议上提出，由于用小鼠进行长期致癌试验，检测非基因毒性致癌物时会出现假阳性或假阴性结果，所以可用另一种啮齿类动物即大鼠进行长期致癌试验，加上啮齿类动物的一种短期致癌的替代试验的结果来评价医药品的致癌性。替代试验中的中期大鼠肝癌模型(引发/促发模型)被认为是较有效的检测化学物质致癌性的模型。

用新技术新方法进行毒性机理的研究，是国际上一个重要的发展趋势。安全性评价必须在保证检测数据的可靠性的同时，引进先进的分子生物学等新技术和新方法，深入进行毒性机制的研究，来提高安全性评价的技术分析水平。 随着高新技术的开发，为安全评价带来了新的技术和方法，我们可以利用诸如流式细胞术(FC)、激光扫描共聚焦显微术(CLSM)和激光俘获显微切割技术(Laser Capture Microdissection)，生物芯片技术等，来深入进行靶器官、靶细胞的毒性机制研究。

激光扫描共聚焦显微镜技术，激光捕获显微切割技术，以及流式细胞技术是近年在生物技术中利用最有成效的先进技术之一。特别是结合免疫荧光标记的激光扫描共聚焦显微镜技术，能够比较准确的找到病变部位，把病变部位从组织水平精确定位于靶细胞、甚至靶分子的水平上。为我们更好的了解毒性反应的变化过程及发展提供了可靠的根据。而激光捕获显微切割技术，是形态学和分子生物学相结合的高新技术，利用它将可疑的单个细胞切割下来，直接进行DNA,RNA和蛋白质的分析，以提高毒性评价的准确性和研究水平，可为毒性病理学的研究提供更为特异、敏感、可靠、快速的定量分析情报。

建立创新药物高通量筛选体系中的毒性评价体系(HTP-Tox: High Throughput Toxicology)，建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。国外近2-3年的一个最新发展趋势就是将以前在药物开发阶段的临床前研究时才进行的化合物安全性评价研究提前到药物发现阶段，也就是在创新药物的早期，即先导化合物(Lead)的筛选及适用临床候补化合物(candidate)的发现和选择阶段，就需要同时进行安全性评价。HTP-Tox的目的是为了提高药物发现阶段的成功率，降低药物开发阶段的风险和成本，促进整个创新药物研制尽早走向成功。上述这些课题是当今国际上倍

受重视的也是急需解决的重要研究课题，

归纳上述看法，我们务必尽快做好以下几点：建立系统的符合国际规范的脏器、组织病理评价体系，制定一系列组织病理检查和评价标准。建立标准的药物短期致癌性检测和致癌机制研究的动物模型，与长期动物致癌试验相结合，形成我国的临床前新药致癌性评价的技术平台。建立标准的毒代动力学评价的技术平台，与毒理学、毒性病理学评价相结合，完善我国的新药临床前安全性评价系统。建立免疫毒性评价指标和相关技术平台，积累一定的实验数据，争取参加国际协作，添补我国新药临床前安全性评价系统。建立创新药物高通量筛选体系中的安全性评价体系，建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。应用现代分子生物学的技术和方法，如流式细胞术、激光扫描共聚焦显微术和激光俘获显微切割技术，深入进行毒性机制的研究，以提高我国安全评价工作水平，以期在短期内和国际接轨。

新闻类：警惕药物的肾脏毒性

文／广东省人民医院中医科 闵存云博士 李先生得了尿道炎，到当地医院就诊，

医生给他开了一个星期的西药和中成药，吃完之后感觉好多了。由于害怕西药有

毒副作用，他擅自停了西药，继续服用名叫“××丹”的中成药。本以为中成药

应该没有毒性，可当他服用一个月之后，灾难降临了———他的血肌酐值严重

超标，肾脏受到明显的损害，原因是他一直在服用的中成药中含有“木通”，对

肾脏有毒性，长期服用会对肾脏造成损害，引起肾衰。

临床上，这样的例子并不少见，我们不能不提高警惕。

8岁小男孩用耳毒性药物失聪 母子盼48万医疗赔偿

广东女孩遵医嘱服两种药后死亡 混搭用药有危险

两种用来治疗感冒的药竟然导致一名18岁女孩突然死亡，来自广东江门的一

则患者遵医嘱服用罗红霉素胶囊、复方甲氧那明胶囊后死亡的消息引起了广泛关

注。

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颗芬必得，本想让它缓解疼痛，不想，这只健壮的牧羊犬却因此丧了命。

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因用药过量导致药物中毒，昏迷了5小时，经哈市第四医院抢救才脱离危险。

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