4.抗苗勒氏管激素在卵泡形成中的作用

中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第ｌＯ期

抗苗勒氏管激素在卵泡形成中的作用

李ｔ．乔杰

（北京大学第三医院生殖中・ｏ，北京１０００８３）

摘要：抗苗勒氏管激素（ａｎｔｉ—ＭｔｌＵｅｆｉａｎｈｏｒｍｏｎｅ．ＡＭＨ）。又称苗勒管抑制物质（Ｍｕｌ］ｅｒｉｍｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙＢｕｂ６ｔａｌｌｌＣｅ。ＭｒＳ）．是转化生长因子Ｂ（ｔｒａｎｄｏｎｎｉｎｇ妒，ｗｔｌＩｆａｃｔｏｒｓＢ，ＴＧＦ—ｐ）超家族成负之一，在卵巢生长卵泡的颗拉细胞中表达，调控卵泡生长和炭育。具有抑制始基卵泡启动募集，降低类前卵泡和小赛卵泡对ＦＳＨ的反应．影响周期募集酌作用。本文综连了ＡＭＨ在生理ｒ巨和卵巢功能异常疾痛的卵泡彤成中的可能作用。

关键词：抗苗勒氏管教素；卵泡形成；多童卵巢综合征；卵巢低反应中田分类号：Ｒ３２１．１

文献标识码：Ａ

文章纳号：１００６—９５３４（２００７）１０—０００１—０４

控起始募集。长期表达ＡＭＨ的转基因小鼠，胎几早期卵泡形成明显减少，且很快消失，最终导致性腺发育异常，提示ＡＭＨ可能抑制始基卵泡启动，导致生长卵泡减少”ｏ。ＡＭＨ基因敲除的小鼠，出生时始基卵泡池正常，２５天和４月大时发现其卵巢含有比野生型更多的生长卵泡，并伴随始基卵泡减少，１３个月大时始基卵泡几乎检测不到，窭前和小窦卵泡的数量也减少。即在发情期开始前始基卵泡就开始大量募集。使始基卵泡池过早耗尽。发情周期过早结束。提示缺乏ＡＭＨ导致始基卵泡大量募集，证实ＡＭＨ抑制始基卵泡的募集的作用”Ｊ。ＡＭＨ还参与了从生长卵泡到成熟卵泡的另一次重要募集一周期募集。Ｄｕｒｌｊｎｇｅｒ等的研究发现ＡＭＨ抑制

卵泡的发生和发育不仅受垂体性腺辅调节，与ＦＳＨ紧密相关＋还受卵巢内一些因子的自分泌和旁分泌影响。这些因子主要为转化生长因子Ｂ（ＬｒａｎｓｆｏｒｍｌｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｔｏｒｓＢ，ＴＧＦ—Ｂ）超家族成员，包括颗粒细胞来源的抗苗勒氏管激素（ＡＭＨ）、颗粒细胞和卵泡膜细胞来源的抑制素（Ｉｎｌ＇ｆｉｂｉｎ）和激活素（Ａｃｔｌｖｌｎ）以及卵母细胞来源的生长分化因子一９（ＧＤＦ９）和骨形态发生蛋白（ＢＭＰ一１５）等等。其中抗苗勒氏管激素（ａｎｔｉ—ＭｕＵｅｒｉａｎｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＭＨ）引起了人们的研究兴趣，ＡＭＨ又称苗勒管抑制物质（ｍａｌｌｅｒｉａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ

ｓｕｂ－

ｌｓｔａｌｌ一－，ｅ，ＭＩｓ），只在性腺产生，表达于从初级卵泡到小窦卵泡的颗粒细胞中，在调控卵泡生长和发育中起到了重要的作用。本文就ＡＭＨ在生理性和卵巢功能异常疾病的卵泡形成中的可能作用作一综述。

１．在生理性卵泡形成中的作用

（１）ＡＭＨ及其受体在生理性卵泡发育中的表达在鼠胚卵巢中未柱出ＡＮＨ，但生后４天即可以在卵巢颗粒细胞中检测到表达，这和初级卵泡开始生长的时间一致”Ｊ。在鼠的研究中，ＡＭＨ表达于早期生长卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞中，而在始基卵泡、大的窦卵泡、闭锁卵抱和卵母细胞中均无表达”Ｊ。在人类卵巢组织研究中，ＡＭＨ在３６周的胎儿卵巢中开始有表达”１，在始基卵泡上无窦前卵泡和《４ｍｍ的小窦卵泡中强表达，而在较大的窦卵泡（４—８ｍｍ）中，ＡＭＨ表达逐渐消失，在大于８ｍｍ的卵泡中几乎无表达”ｏ。人的小窦卵泡（３—８ｍｍ）卵泡液中的ＡＭＨ是始基卵泡上的表达，故推测ＡＭＨ可能不直接作用于始基卵泡。ＡＭＨⅡ型受体在小的生长卵泡的颗粒细胞和卵泡内膜细胞上表达．在较大的窦卵泡和排卵前卵泡的颗粒细胞上无表达，而在较大的窦卵泡和早期闭锁卵泡的卵泡膜细胞上仍继续表达“’７１。综上，ＡＭＨ及受体主要在较小的生长卵泡上表达，这提示ＡＭＨ主要在早期卵泡的形成中起作用。

（２）参与卵泡形成的两次重要募集

卵泡形成要经历两次重要募集：起始募集和周期募集。始基卵泡的颗粒细胞呈扁平型，转化为初级卵泡的颗粒细胞呈立方形．此时ＡＭＨ才开始产生。ＡＭＨ由初级卵泡产生，通过旁分泌抑制卵泡从始基卵泡池进入生长卵泡池，从而调

通讯作者：齐杰

ＦＳＨ刺激的窦前卵泡生长，而且ＡＭＨ缺陷鼠无论ＦＳＨ高或

低比野生型有更多卵泡生长”…，提示ＡＭＨ缺乏的卵泡对ＦＳＨ更敏感。每个卵泡因ＡＭＨ等因子表达不同ＦＳＨ阈值不同，窦前和小窦卵泡中ＡＭＨ的表达差异，影响卵泡对ＦＳＨ的反应性，从而影响卵泡的选择。ＡＭＨ低表达的生长卵泡对ＦＳＨ的反应性高，即降低了ＦＳＨ阈值，从而被选择，继续生长至下一周期排卵”Ｊ。在正常人类卵巢中，大于９ｍｍ的卵泡ＡＭＨ生成减少，可能这对优势卵泡的选择是必需的”“。直径２～５ｍｍ的窦卵泡中ＡＭＨ生成较高，依赖ＦＳＨ生长，ＡＭＨ低的卵泡可能优先超出ＦＳＨ阈值被周期募集了，继续生长至６—９ｍｍ的卵泡，ＡＭＨ生成减少。ＡＭＨ缺陷的小鼠始基卵泡募集和周期募集均增加了，但排卵前卵泡数不变，可能是由于卵母细胞退化和卵泡闭锁增加“ｚ’ｏｏ。

（３）在人类正常卵泡中的动态变化

月经局期正常的妇女，整个月经期的血清ＡＭＨ一致，因周期改变极小．卵泡晚期达到相对高值。妊娠时，Ｆ＇ＳＨ受抑制，而ＡＭＨ不变，整个孕期及产褥期ＡＭＨ水平与孕前卵泡期一致“”。ＩＶＦ患者应用ＧｎＲＨ激动剂，刺激内源性ＦＳＨ和ＬＨ升高，对血清ＡＭＨ无影响“…。另一组宴验也显示Ｐ＿ＣＯＳ患者和正常人在ＦＳＨ作用下血清ＡＭＨ没有变化””。这些均提示ＡＭＨ通过旁分泌而非垂体促性腺轴调控，反映了早期生长卵泡的数量。在控制性卵巢刺激方案中，在ＦＳＨ刺激下。小卵泡生长成大卵泡，血ＡＭＨ随着窦卵泡数（《１２ｎｕ：ａ）减少而降低，在黄体中期，ＡＭＨ有轻微升高。可能由于新生长的小窦卵泡又出现了ｍ１。这些变化提示ＡＭＨ反应了卵泡形成的动态变化，而非促性腺激素调节。而一组研究显示血ＡＭＨ浓度与窦卵泡数、雄激素及ＬＨ呈正相关”…。

万方数据　

另一组研究比较小窦卵泡液中的激素发现ＡＭＨ与雌二醇呈负相关。推测ＦＳＨ降低ＡＭＨ表达”１。

２．卵巢功能异常疾病的卵泡形成中的可能作用（１）在多囊卵巢综合征的卵泡形成中的作用

多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）是生育年龄妇女最常见的内分泌疾病，是无排卵性不孕的主要原因。目前，ＰＣＯＳ的发病机制还不清楚，但普遍认为初始募集异常造成小窦卵泡过多及

优势卵泡选择障碍造成不排卵。

大量的研究探索了血清ＡＭＨ的表达与ＰＣＯＳ患者卵泡发育异常的关系。研究发现血清ＡＭＨ浓度与２—５ｍｍ小窦卵泡数目（ＦＮ）相关，ＰＣＯＳ患者小窦卵泡数较正常人增加２－３倍，则血清ＡＭＨ也增加２—３倍”１。而Ｆａｌｌａｔ等研究发现行ＩＶＦ的ＰＣＯＳ患者血清和卵泡液的ＡＭＨ水平较正常对照均增加““。Ｐｅｌｌａｔｔ等研究发现不排卵的ＰＣＯＳ患者的颗粒细胞体外培养液中的ＡＭＨ较正常人高７５倍，提示ＰＣＯＳ患者的ＡＭＨ的异常增加可能造成了卵泡生长和排卵异小窦卵泡增加，而实验研究发现此阶段的小卵泡ＡＭＨ表达最高，超过这个阶段的小卵泡ＡＭＨ表达逐渐下降至消失”Ｊ。Ｐｉｇｎｙ等的研究也发现ＰＣＯＳ患者的血清高ＡＭＨ浓度和２—卵泡停滞在２—５ｍｍ的小卵泡阶段与此阶段的卵泡ＡＭＨ高表达一致，提示ＰＣＯＳ患者过多的小窦卵泡停滞可能与ＡＭＨ有关。Ｄｕｒｌｉｎｇｅｒ等的研究发现ＡＭＨ是决定卵泡对ＦＳＨ敏感的因子之一，ＡＭＨ缺陷鼠的卵泡对ＦＳＨ更敏感，比野生型有更多窦前卵泡和小窦卵泡生长”…。因此推测ＰＣＯＳ患者的血清ＡＭＨ过高降低了卵泡对ＦＳＨ的敏感性，影响了卵泡的周期募集，使卵泡停滞在窭前和小窦卵泡阶段．而大量的外源性ＦＳＨ会使其继续生长和排卵。

患者血ＡＭＨ浓度随年龄增长而降低，但ＰＣＯＳ患者在４０岁

时血ＡＭＨ仍保持较高水平”“。不排卵妇女中合并多囊卵巢（ＰＣＯ）的比无ＰＣＯ表现的血ＡＭＨ明显升高，而无ＰＣＯ的不排卵妇女比正常妇女血ＡＭＨ明显升高，推测无ＰＣＯ的不排卵妇女比正常人可能有更多的Ｂ超末监测到的小卵泡，ＡＭＨ也是增加的“…。用外源性雄激素刺激灵长类动物后，颗粒细胞及卵泡膜细胞明显增殖，窦前卵泡和小窦卵泡敬量逐渐增加。在超促排卵中，除了ＰＣＯＳ患者的血ＡＭＨ较正

常人明显增高，高雄激素的ＰＣＯ较无高雄激素的ＰＣＯ血

ＡＭＨ增高旧Ｊ。大部分ＰＣＯＳ肥胖患者存在胰岛素抵抗和代偿件高胰岛索血症，高胰岛素增加了ＩＭ，１，Ｈ作用卵泡膜细胞产生更多的雄激素，推测胰岛素抵抗的ＰＣＯＳ患者可能产

生更多的ＡＭＨ。Ｆｌｅｍｉｎｇ等的研究发现，二甲双胍治疗４个

月后．血清脱氢表雄酮下降和月经改善，血清ＡＭＨ厦卵泡数并未下降，但治疗８个月后，卵泡数减少．血清ＡＭＨ下降。故推测二甲双胍不能直接降低ＡＭＨ，而是在降低的胰岛素环境下，卵泡群在经历初始募集后，生长改变，血ＡＭＨ继发于卵泡减少，表现为延迟反应Ⅲ］。Ｐｉｌｔｏｎ＊ｎ等的研究也发现ＰＣＯＳ患者二甲双胍治疗６个月后血清ＡＭＨ和窦卵泡数明显减少，ＡＭＨ的降低继发于二甲双胍作用下雄激素的降

万　

方数据中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第１０期

低ｍ】。但Ｓｏｍｕｎｋｉｒａｎ等的研究发现口服６个月的避孕药后ＰＣＯＳ患者较正常人卵泡数明显减少．但血ＡＭＨ投有变化嗌１，提示口服避孕药后，血ＡＭＨ比卵泡数更准确诊断Ｐ－

ＣＯＳ。

但ＡＭＨ的这种异常可能在ＰＣＯＳ临床症状出现之前已经存在。Ｓｉｒ—Ｐｅｔｅｒｍａｎｎ等调查了ＰＣＯＳ妇女的女儿在婴儿和儿童期血激素水平，发现ＡＭＨ显著增高，ｒｓＨ降低，而雄烯二酮、睾酮、雌二醇、１７羟孕酮、性激素结合球蛋白（ＳＨ—ＢＧ）和抑制索Ｂ无差异，表明儿童期卵泡的发育可能就有了异常”…。一组跟踪调查显示，间隔２—６年测ＰＣＯＳ和正常妇女ＪｌＩＬＡＭＨ变化，两组血ＡＭＨ随年龄增长而降低，而ＰＣＯＳ组降低不显著，仍显著高于正常组，表明ＰＣＯＳ的卵巢老化减慢了，可能是增高的ＡＭＨ抑制ｒ始基卵泡募集Ⅲ。。ＰＣＯＳ患者血清ＡＭＨ是正常人的３倍，与卵泡数明显相关，ＡＭＨ水平是卵巢早窦卵泡数量的准确的标志物，可代替卵泡数作为Ｐｃ０Ｓ的诊断标准，阈值６０ｐｍｏｌ／Ｉ．，特异性达９２％，敏感性

６７％【Ⅲ。

（２）在卵巢低反应的卵泡形成巾的作用

随年龄增加卵巢储备下降，致妇女生育功能降低。老化

卵巢的始基卵泡池减少，但不能对始基卵泡池进行直接测量，只能通过生长卵泡数间接反映始基卵泡数。Ｂ超测量基础生长卵泡数的研究显示：３７岁之前窦卵泡数平均每年Ｆ降

４

８％，３７岁之后下降１１．７％，表明窦卵泡数与年龄明显相

关，可能反映始基卵泡池大小。ＡＭＨ由选择前的生长卵泡表达，与生长卵泡数量紧密相关，故血清ＡＭＨ可以预测始基的研究发现，随年龄增加，ＡＭＨ下降明显，ＦＳＨ、抑制素Ｂ和

卵泡数无变化，提示ＡＭＨ比窦卵泡数、ＦＳＨ和抑制素Ｂ更早反映妇女生育能力的下降惮１。而ＦＳＨ、Ｅ：和抑制索Ｂ在卵巢老化末期才有变化，ＦＳＨ在生育后期月经不规律时才升

高。ＡＭＨ缺陷小鼠的表型与人类卵巢早衰（ＰＯＦ）十分相

近，随卵泡池减小血Ｅ２和抑制素Ｂ降低，ＦＳｔｔ上升…。。ＰＯＦ患者可能由于静止卵泡迅速耗竭而致生长卵泡数量明显降低，ＡＭＨ迅速降低，更进一步的研究发现ＰＯＦ患者的窦前卵泡ＡＭＨ表达与正常人一致，而窭卵泡的ＡＭＨ表达降低，提示ＰＯＦ患者的窦卵泡发育可能存在缺陷ｍ１。

３．应用与展望

ＡＭＨ是唯一从初级卵泡到窦卵泡期这一广泛阶段由颗粒细胞产生的激素标志物。正常卵泡数和卵巢反应正常的妇女血清ＡＭＨ较卵巢低反应及绝经妇女高，ＡＭＨ是测定颗粒细胞活力和健康的质和量的可靠标志物。在卵泡期、孕期

及产褥期ＡＭＨ水平无明显变化，表明未进入周期的卵泡的活性的标志物。

血清ＡＭＨ水平代表卵巢池的数量和质量，是反映生育年龄下降最好的标志物，对围绝经期的预测有帮助：月经３天血清ＡＭＨ浓度与卵泡数的关系比ＦＳＨ、ＩＮＢ和Ｅ２更大，且在月经周期内重复性更好”ｌ，且ＡＭＨ比窦卵泡数、ＦＳＨ和抑制素Ｂ更早反映卵巢储备．故ＡＭＨ能更早、更明显预测卵巢低反应和卵巢早衰，是卵巢老化的新的标志物。ＡＭＨ可

中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第１０期

能通过调整始基卵泡池的使用效率，决定生育年龄和绝经年龄。

ＰＣＯＳ妇女的女儿在要儿和儿童期血ＡＭＨ显著增高，可能更早预测发生ＰＣＯＳ的可能，有助于进一步研究ＰＣＯＳ的卵泡发育异常的机制。Ｐｃ（）ｓ患者的血清ＡＭＨ增高与雄激素相关，进一步研究它有可能作为ＰＣＯＳ诊断及评价疗效的工具。ＰｃｏＳ患者比正常妇女的ＡＭＨ下降减慢，是否与Ｐ．ＣＯＳ患者卵巢老化延迟有关还需长期跟踪调查证实。

ＡＭＨ与体外受精（ＩＶＦ）的相关性研究发现，月经第２天血ＡＭＨ比ＦＳＨ和Ｅ：更准确反应ＩＶＦ周期取消率和采卵（ＯＨＳＳ）患者的基础ＡＭＨ较正常入高６倍，提示ＡＭＨ可能提前预测ＯＨＳＳ”…。

随着对ＡＭＨ生理作用的深人研究，研究者开始专注于ＡＭＨ在卵巢癌的诊断与治疗方面的意义．作为颗粒细胞肿瘤（ＧＣＴ）特异的标志物．其诊断敏感性在７６—９３％之间，其可能作为评价ＧＣＴ手术效果和疾病复发的标志物。基于ＡＭＨ对苗勒氏管的抑制作用，推测ＡＭＨ可能抑制ｔ皮性卵巢癌．ＡＭＨ在卵巢癌的辅助治疗中的临床作用有待进一步研究…。。

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８３：１３０—６

（下转第１０２页）

１０２

中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第１０期

（５）积极宣传ＩＶＦ—ＥＴ有关知识，满足病人的认知要求不孕患者想了解［ＶＦ—ＥＴ有关的知识，如病因、发病机理、治疗的方案、疗效、预后和用药的作用、副作用、费用等；想了解血液、尿液、生殖器官分泌物等体液检查以及Ｂ超检查、输Ｆ日管检查、腹腔镜检查等的目的；想了解在治疗过程中。生活方面的注意事项。医护人员应耐心为患者讲解相关阔题。

（６）主动介绍成功病例，使病人树立信心医护人员应主动向病人介绍ＩｖＦ—ＥＴ技术的情况、进展、成功率，介绍与病人有类似情况的成功病例，有条件的话，可让成功妊娠的病人向其介绍其切身体会，让患者之间交流成功经验，使之有认同感，直接而又形象地增加患者的信心。

（７）互换角色，同情、理解病人

在ＩＶＦ—ＥＴ治疗过程

中，医患之间为达到共同目的要紧密合作，这就要求医护人员在患者面前不能有优越感，要仔细倾听病人的意见，理解和同情他们，与患者进行友好、和睦、深入的交谈，建立和谐、融洽的医息关系，鼓励患者独立表达，增加患者参与治疗的信心…。

总之，精神因素可引起不孕症，精神紧张与不孕同时并存，有少数病人，他们的不孕症可能是心理因索引起的，但对大多数患者来说心理因素可加重不孕症，并影响病人与其配偶的情绪。因此在进行ＩＶＦ—ＥＴ过程中建立与患者全方位勾通交流机制是心理护理的基石，加强病人的心理护理，尤其是女性病人，对提高成功率，有着积极的作用。ｒｖＦ—ＥＴ治疗方案精确而复杂，需要做大量地检查、观测。对病人的观测特别需要当事人配合。所以，与病人的相互勾通十分重要。我们应对患者进行全面的心理护理，以提高ＩＶＦ—ＥＴ的成功率。

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往，以免触景生情，引起痛苦的回忆；

（７）悲观绝望：在漫民的不孕／不育治疗过程中，患者可能由于治疗的多次不成功而表现出异常复杂的情绪反应，特别是ＩＶＦ二ＥＴ失败后，认为自己采用了最高的辅助技术还不能受孕，产生悲观绝望的心情，从而产生轻生的念头。

２．干预措施对于ＩＶＦ—ＥＴ患者，心理因素和ＩＶＹ—ＥＴ的治疗结果是相互作用的，也就是说正性的心理状态可以提高成功率，但是治疗失败可以导致夫妻双方的负性心理”ｏ。大约有５％的不孕症是由精神因素引起的，当精神紧张时，机体会发生应澈反应。激素的变化影响正常月经周期的调节，抑制健性腺激素释放激素《ＧａＲＨ）的分泌及垂体对ＧｎＲＨ的反应，干扰卵巢激素的合成，最终导致排卵障碍而造成不孕‘…。

（１）建立良好的护患关系ＩＶＦ—ＥＴ治疗过程中，医护人员必需掌握病人的主要矛盾，消除病人精神上的多种压力，通过语言交藏，缓解病人紧张的心情，使患者较平静地接受治疗，与病人接触时态度蔓和蔼，讲蹯要热情，并以鼓励、劝告、指导为主，鼓励病人蜕出最担心什么？最需要什么？最关心什么？耐心倾听病人的讲话，同情其挫折，以取得病人的信任和合作。

（２）主动传递信息，消除疑虑主动向患者介绍不孕不育常识及检查步骤和所需要的时问、成功的病例及生下的婴儿状况，使患者一入院就能感觉到被关怀和有安全感，从而稍除焦虑、恐惧的心理，积极配合治疗。

（３）保护病人隐私，争取病人信任患者在接受ＩＶＦ—ＥＴ治疗过程中，害怕其他人知道，冈此医护人员应保护他们的隐私，得到病人的信任，减轻心理压力。

（４）稳定情绪协助患者减轻手术压力在ＩＶＦ—ＥＴ手术过程中，主动给予病人热情关怀，态度真诚亲切，语言温柔、委婉、安慰体贴关心照顾病人，用非语言的身体接触方式进行交流，接触的动作有时会产生良好的效果，甚至超过语奇性沟通”１。在不适于语言表示关怀的情况下．可以用轻轻的抚摸或拉手来代替，给予病人一定的精神支持，通过介绍手术过程减轻病人对手术的恐惧，使病人在坦然、平衡良好心理状态下接受手术。

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（上接第３页）

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收稿日期：２００７—０７一１５

万方数据　

抗苗勒氏管激素在卵泡形成中的作用

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

李键，乔杰

北京大学第三医院生殖中心,北京,100083中国优生与遗传杂志

CHINESE JOURNAL OF BIRTH HEALTH & HEREDITY2007,15(10)3次

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引用本文格式：李键.乔杰抗苗勒氏管激素在卵泡形成中的作用[期刊论文]-中国优生与遗传杂志 2007(10)