椎间盘退行性变相关综述
引言： 椎间盘退变(intervertebral disc degeneration ，IDD ) 为多种因素综合影响所致 ，患者 长期过 高或过低 压力 负荷都可作为IDD 病 因之一。有报道表明 ，软骨终板 发生钙化所引发椎间盘营养物质供应下降可能为IDD 启动的关键性因素。而椎间盘在老化或营养物质供应异常时，由椎间盘细胞所合成的部分细胞因子对细胞活性及细胞之间的信息交流产生一定影响，最终促使细胞凋亡。内环境发生变化之后能够激活处于潜伏态的降解酶，促使椎间盘基质发生分解，形成 IDD。本文对IDD 影响因素作一综述如下。
从分子水平而 言 ，正常椎间盘的软骨 型细 胞所合成 II 型胶原 、蛋 白多糖和非胶原蛋 白等共 同形成髓核基质和脊柱软骨终板。 I、II 型胶原纤维通常经成纤维型细胞而合成 ，两 者共 同构成 纤维环 。椎问盘中的大量蛋 白多糖经透明质酸链形成聚合物，多糖基质吸水性促使髓核有流体静力学性质，促使其于纤维环中可承受一 定压力负荷 。 同时多糖基质亦会不断被酶 降解 ，形成旧基质降解 、新 基质合成和更新状态 。若基质状态产生变化 ，则椎 间盘较易 发生退 变 。 无论 从宏观水平还是 微观 水 平研 究 ，椎 间盘 发 生结 构 改变 及 缺 陷均 为IDD 主要形式 ，然而此类情况往往是因基质成分发生改变或椎间盘发生功能性损害造成。 那么 IDD 主要影响因素究竟有哪些 ，国内外学者均有所研究，综合起来大致有下面几种因素。
1. 生物力学因素
椎间盘在生物力学上主要功能为维持人体椎 间隙高度 ，将相邻椎体活 动限于很小 无痛 范 围。 而 异常性机械 负荷则 可引发 ID D ，特别 是和 工作有关 力学 因素 和外伤均为导致 ID D 的致病性 因 素。 压力 负荷直 接影 响椎 间盘基 质形成 以及 细胞 活性 。 缺 乏负荷 以及 静止性 压 力负 荷都 可减 少椎间盘 中软骨终板 蛋 白聚糖 (PG ) ，从 而影 响椎 间盘整 体性 代谢 ，因此不适当压力将促进椎问盘加速老化，对细胞代谢及表达产生影 响 ，最终破坏椎间盘结构基础 j。 有研究亦证 实 ID D 发病和生 物力学有 一定 联系 J。 生物 力学 因素 主要包 含震 动 、扭转和压缩等作用 ，其中震动对人体椎间盘营养供应和新陈代谢等方面形成不利影响，尤其是震动频率和腰椎共振频率(即4 —6 H z) 相等时，此种影响非常明显 。 这就支持了流行病学表明的卡车 、公交车 以及拖拉机等 司机椎 间盘病 变率较 高这一结论。 扭转活动可让纤维环 1／ 2 胶原纤维处在紧张状态，另 1／ 2则为松弛状态 ，若胶原纤维拉伸长度大于静止长度 4％时，有关胶原纤维才可能发生损伤，这在脊椎发生轴向旋转大于 3。时才可能发生 ，因关节面不能限制保护旋转力，导致纤维环破裂 。适当压缩力对椎间盘而言有益 ，负荷是一种促使椎间盘内基质运转 的刺激物 ，其可诱 导形成金属蛋 白酶 以及 一氧化 氮。 然而过度负荷则会伤害椎 间盘 ，从而形成 ID D 。
2 .营养供应因素
营养供应下降造成营养成分减少是 IDD一 个基本性 因素 。 由于椎间盘为人 体 中最 大无血 管组织 ，正常成人 的腰椎间盘正 中细胞离最近处血供部位约 8 m m ，而纤维环外层处细胞 自其 四周软 组织 血管和 穿入纤 维环 外缘 稀疏 的毛细血管内汲
取营养 J。 髓核及纤维环内层处细胞养分供应则依赖更为复杂的通路，即营养物质由穿人人体软骨板毛细血管内弥散开来，并且跨越软骨终板 ，之后穿越致密性椎间盘基质，到达髓核及纤维环 内层处细胞 。 ID D 发生退变 的原 因与缺乏营养供应有关 ，而其营养主要经终板途径 以及纤维环途径在被动扩散作用下得到 。 伴随机体老化 ，可对 其供应 营养 的血 管数量慢慢变少 ，此外 ，软 骨终板 钙化 情况 亦会 阻碍 有关 营养 物质供应，造成营养不足，乳酸堆积，进一步使 pH 值下降，细胞代谢产生障碍，促进细胞死亡而引发 ID D 。
3. 细胞过度凋亡
椎间盘细胞发生过度凋亡可直接导致椎间盘活力减弱 ，有报道 表明 ，ID D 标本 中 ，椎间盘细胞有 60％ 以上的凋亡率 。 椎 间盘细胞在退变之前呈规律排列 ，且髓核大小无明显变化，但伴随 ID D 进展 ，特别是细胞数量不断减少 ，进一 步加速细胞凋亡 ，引起终板 和软 骨骨髓 血管 分 布减少 ，导致管腔变细 ，使 营养减少 ，代谢物质淤积 ，氧 分压 以及 渗透压 等 因子发生显著变化 。 此外 ，有 学者 发现 ，凋亡有关 因子 (Fas) 在特定情况下会向细胞发出凋亡信号，以促使细胞凋亡 ，破坏椎间盘中细胞外基质完整性，最终产生 Ip D 。 Fan 等 亦报道细胞凋亡不仅在多类 组织 以及器 官发育 时发挥 组织 稳 态 的维持性作用，还和肿瘤及退行性病症等发生和发展有着密切联系。
4 .酶活性变化
椎间盘基质内一般存在基质代谢酶系统，可于中性 pH 条件下对基质成分实施降解，对其有拮抗作用的为降解酶类抑制剂，此二者可维持基质代谢平衡。 以往认为基质酶为 ID D 中间环节 ，而中性蛋白酶是最为重要的基质降解酶。 有报道表明 ，基质成分发生改 变可促 使椎间 盘在力学 特征上丧失， 造 成基 质酶 和其 抑制 剂在数 量 和活 性上 平衡 打破 14,15]。 例如 I型胶原对 II 型胶原进 行取代 ，产生 III 型胶原 。此外，髓核 PG 型聚合体下降以及 PG 含量下降，造成水合作用明显下降等，均可促使 ID D 发生生化改变。
5. 细胞因子
有研 究证实 ，细 胞 因子 可通 过对 椎 问盘 中胶原及 PG 含量产生影响而参与到 ID D 过程，与 ID D 最为相关的一 些细胞因子主要含白细胞介素 IL．1 、IL -6 、转化生长型因子(TG F．B ) 、骨形 态发 生 型蛋 白 (BM P ) 及 一氧 化 等 。 其中 IL— l 可通过 巨噬细胞 和软骨 细胞 ，以及成纤 维细胞和 破骨细胞形 成 ， IL一 1 是一 种炎性介质 ，具有 细胞破坏性 能力 ，通 过改变基质内 PG 合成对 ID D 产生作用。 IL-6 源 白骨髓基质型细胞 、单核细胞、巨噬细胞、骨髓瘤细胞以及成骨细胞，其亦为重要炎性介质 ，能够对炎性细胞产生刺激而激活和促进其他类炎性介质产 生释放 ，对 ID D 炎性过程有 促进作用 。 有 报道亦 表 明 IL．6在突出椎间盘内表达水平显著高于正常者 。 TG F-B 则可促使椎间盘的间充质产生细胞增殖及分化 ，对于脊柱发育以及分化产 生重要作用 。 有研究表 明 ID D 早期 ，TG F— B 能 够促使 细胞外基质合
成 ，减轻退行性变化的程度。 而到 IDD 晚期，因成纤维 细胞在数 目上增 加 ，受 其刺激形 成 I、III 型胶原 ，加重 变性 程度 。 在对兔椎 间盘模 型有 关研 究 中发现 ，
B M P2 和 BM P7 于 损伤之后 3 ～6 周 降低 ，在 12 —14 周则逐渐增加 ，之后停 留于损伤前近似水平 ，表明 BM P 可能 为 IDD 的调节 因子 。 一氧 化氮 作为生物信使分子，能够迅速穿透生物膜进行扩散 ，在心脑血管的调节和神经、免疫调节方面可以发挥重要生物学作用。 其参与 ID D 过程 ，一是 对椎 间盘炎性 反应有关 进程造 成影 响 ，二 是对椎间盘细胞外基质正常代谢形成影响。 其可在原位促使细胞凋亡 ，导致椎 间盘基质成分改变 ，加速退 变过 程。
6. 年龄因素
随着 年龄的增长椎 间盘会 出现组织衰 老 的改变 ，但 不是所有 的椎 间盘会 发生退 变 ；组织 的衰老是 随 着年 龄增长出现改变的积累，椎间盘衰老通常仅表现为形态解剖学的变化 。 而椎 间盘 的退变 ，是随着细胞 和组织 大分子物 质退行 性的病理改变而 出现的整 个或部 分椎 间盘 组织 物理 和化 学特 性的进行性变化 。 过 去人们 基于 对人类 和动 物 实验 观察认 为 椎间盘退变 的高危 因素主要与年龄 有关 ，而现在认 为退 变的发 生既不依赖 于年龄 ，又不 完全 依赖 于环境 因素 ，最 终 表现 为功 能的破坏和受 限，引起 一系列临床症状 。 通过对 人流行病 学 的研
究发现 ：(1)从青 春期到中年后期 ，椎 间盘退变 的发 生率与年 龄之间呈直线关系 ；
(2) 老年退行性变化几乎到达“ 饱 和”状态 ，特别是症状性椎 间盘退变 的发 生率 与年龄的关系呈现一个倒“ U ”形分布，即症状性椎间盘退变的高发生率在中年；(3 ) 不同脊柱节段症状性椎 间盘退变 发生率不 同。
7. 遗传因素
遗传因素在椎间盘退变的发病中具有很重要的作用 l' ，有学者 观察 到某 些狗的物种很早 即可 自发地发 生椎问盘退变和突出，而其他物种椎间盘退变出现很晚。 研究发现 ，人类双胞胎 中脊 柱僵 硬和退变 的发 生部位及 病变程 度有 很
大的相似性，显示这些相似性是由遗传因素所决定 的。 有学者应用 M R 技术对 20 对双胞胎椎问盘的变化进行观察发现 ，在信号强度 、椎 间盘狭 窄程 度 、椎 间盘 突 出， 以及终板 的变化方 面 ，腰椎间盘退变在 2O 对双胞胎之间表现出高度的一致性，这种高度 的一致性难 以单纯 用年 龄 因素来解 释 。 遗 传 因素在 椎 间盘退变 中究竟会发 挥多 大 的作 用 以及作用 的确 切机 制 目前 仍不清楚，但可以确定的是椎间盘退变在病因学上很少是 由单纯的遗传因素或环境因素引起的，而是受到遗传因素影响的脊柱结构和形态最终影 响了脊柱 的生 物力学特 性 ，使 得椎 间盘更易于受到环境 因素的作用 。
【参考文献】
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椎间盘退行性变相关综述
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从分子水平而 言 ，正常椎间盘的软骨 型细 胞所合成 II 型胶原 、蛋 白多糖和非胶原蛋 白等共 同形成髓核基质和脊柱软骨终板。 I、II 型胶原纤维通常经成纤维型细胞而合成 ，两 者共 同构成 纤维环 。椎问盘中的大量蛋 白多糖经透明质酸链形成聚合物，多糖基质吸水性促使髓核有流体静力学性质，促使其于纤维环中可承受一 定压力负荷 。 同时多糖基质亦会不断被酶 降解 ，形成旧基质降解 、新 基质合成和更新状态 。若基质状态产生变化 ，则椎 间盘较易 发生退 变 。 无论 从宏观水平还是 微观 水 平研 究 ，椎 间盘 发 生结 构 改变 及 缺 陷均 为IDD 主要形式 ，然而此类情况往往是因基质成分发生改变或椎间盘发生功能性损害造成。 那么 IDD 主要影响因素究竟有哪些 ，国内外学者均有所研究，综合起来大致有下面几种因素。
1. 生物力学因素
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2 .营养供应因素
营养供应下降造成营养成分减少是 IDD一 个基本性 因素 。 由于椎间盘为人 体 中最 大无血 管组织 ，正常成人 的腰椎间盘正 中细胞离最近处血供部位约 8 m m ，而纤维环外层处细胞 自其 四周软 组织 血管和 穿入纤 维环 外缘 稀疏 的毛细血管内汲
取营养 J。 髓核及纤维环内层处细胞养分供应则依赖更为复杂的通路，即营养物质由穿人人体软骨板毛细血管内弥散开来，并且跨越软骨终板 ，之后穿越致密性椎间盘基质，到达髓核及纤维环 内层处细胞 。 ID D 发生退变 的原 因与缺乏营养供应有关 ，而其营养主要经终板途径 以及纤维环途径在被动扩散作用下得到 。 伴随机体老化 ，可对 其供应 营养 的血 管数量慢慢变少 ，此外 ，软 骨终板 钙化 情况 亦会 阻碍 有关 营养 物质供应，造成营养不足，乳酸堆积，进一步使 pH 值下降，细胞代谢产生障碍，促进细胞死亡而引发 ID D 。
3. 细胞过度凋亡
椎间盘细胞发生过度凋亡可直接导致椎间盘活力减弱 ，有报道 表明 ，ID D 标本 中 ，椎间盘细胞有 60％ 以上的凋亡率 。 椎 间盘细胞在退变之前呈规律排列 ，且髓核大小无明显变化，但伴随 ID D 进展 ，特别是细胞数量不断减少 ，进一 步加速细胞凋亡 ，引起终板 和软 骨骨髓 血管 分 布减少 ，导致管腔变细 ，使 营养减少 ，代谢物质淤积 ，氧 分压 以及 渗透压 等 因子发生显著变化 。 此外 ，有 学者 发现 ，凋亡有关 因子 (Fas) 在特定情况下会向细胞发出凋亡信号，以促使细胞凋亡 ，破坏椎间盘中细胞外基质完整性，最终产生 Ip D 。 Fan 等 亦报道细胞凋亡不仅在多类 组织 以及器 官发育 时发挥 组织 稳 态 的维持性作用，还和肿瘤及退行性病症等发生和发展有着密切联系。
4 .酶活性变化
椎间盘基质内一般存在基质代谢酶系统，可于中性 pH 条件下对基质成分实施降解，对其有拮抗作用的为降解酶类抑制剂，此二者可维持基质代谢平衡。 以往认为基质酶为 ID D 中间环节 ，而中性蛋白酶是最为重要的基质降解酶。 有报道表明 ，基质成分发生改 变可促 使椎间 盘在力学 特征上丧失， 造 成基 质酶 和其 抑制 剂在数 量 和活 性上 平衡 打破 14,15]。 例如 I型胶原对 II 型胶原进 行取代 ，产生 III 型胶原 。此外，髓核 PG 型聚合体下降以及 PG 含量下降，造成水合作用明显下降等，均可促使 ID D 发生生化改变。
5. 细胞因子
有研 究证实 ，细 胞 因子 可通 过对 椎 问盘 中胶原及 PG 含量产生影响而参与到 ID D 过程，与 ID D 最为相关的一 些细胞因子主要含白细胞介素 IL．1 、IL -6 、转化生长型因子(TG F．B ) 、骨形 态发 生 型蛋 白 (BM P ) 及 一氧 化 等 。 其中 IL— l 可通过 巨噬细胞 和软骨 细胞 ，以及成纤 维细胞和 破骨细胞形 成 ， IL一 1 是一 种炎性介质 ，具有 细胞破坏性 能力 ，通 过改变基质内 PG 合成对 ID D 产生作用。 IL-6 源 白骨髓基质型细胞 、单核细胞、巨噬细胞、骨髓瘤细胞以及成骨细胞，其亦为重要炎性介质 ，能够对炎性细胞产生刺激而激活和促进其他类炎性介质产 生释放 ，对 ID D 炎性过程有 促进作用 。 有 报道亦 表 明 IL．6在突出椎间盘内表达水平显著高于正常者 。 TG F-B 则可促使椎间盘的间充质产生细胞增殖及分化 ，对于脊柱发育以及分化产 生重要作用 。 有研究表 明 ID D 早期 ，TG F— B 能 够促使 细胞外基质合
成 ，减轻退行性变化的程度。 而到 IDD 晚期，因成纤维 细胞在数 目上增 加 ，受 其刺激形 成 I、III 型胶原 ，加重 变性 程度 。 在对兔椎 间盘模 型有 关研 究 中发现 ，
B M P2 和 BM P7 于 损伤之后 3 ～6 周 降低 ，在 12 —14 周则逐渐增加 ，之后停 留于损伤前近似水平 ，表明 BM P 可能 为 IDD 的调节 因子 。 一氧 化氮 作为生物信使分子，能够迅速穿透生物膜进行扩散 ，在心脑血管的调节和神经、免疫调节方面可以发挥重要生物学作用。 其参与 ID D 过程 ，一是 对椎 间盘炎性 反应有关 进程造 成影 响 ，二 是对椎间盘细胞外基质正常代谢形成影响。 其可在原位促使细胞凋亡 ，导致椎 间盘基质成分改变 ，加速退 变过 程。
6. 年龄因素
随着 年龄的增长椎 间盘会 出现组织衰 老 的改变 ，但 不是所有 的椎 间盘会 发生退 变 ；组织 的衰老是 随 着年 龄增长出现改变的积累，椎间盘衰老通常仅表现为形态解剖学的变化 。 而椎 间盘 的退变 ，是随着细胞 和组织 大分子物 质退行 性的病理改变而 出现的整 个或部 分椎 间盘 组织 物理 和化 学特 性的进行性变化 。 过 去人们 基于 对人类 和动 物 实验 观察认 为 椎间盘退变 的高危 因素主要与年龄 有关 ，而现在认 为退 变的发 生既不依赖 于年龄 ，又不 完全 依赖 于环境 因素 ，最 终 表现 为功 能的破坏和受 限，引起 一系列临床症状 。 通过对 人流行病 学 的研
究发现 ：(1)从青 春期到中年后期 ，椎 间盘退变 的发 生率与年 龄之间呈直线关系 ；
(2) 老年退行性变化几乎到达“ 饱 和”状态 ，特别是症状性椎 间盘退变 的发 生率 与年龄的关系呈现一个倒“ U ”形分布，即症状性椎间盘退变的高发生率在中年；(3 ) 不同脊柱节段症状性椎 间盘退变 发生率不 同。
7. 遗传因素
遗传因素在椎间盘退变的发病中具有很重要的作用 l' ，有学者 观察 到某 些狗的物种很早 即可 自发地发 生椎问盘退变和突出，而其他物种椎间盘退变出现很晚。 研究发现 ，人类双胞胎 中脊 柱僵 硬和退变 的发 生部位及 病变程 度有 很
大的相似性，显示这些相似性是由遗传因素所决定 的。 有学者应用 M R 技术对 20 对双胞胎椎问盘的变化进行观察发现 ，在信号强度 、椎 间盘狭 窄程 度 、椎 间盘 突 出， 以及终板 的变化方 面 ，腰椎间盘退变在 2O 对双胞胎之间表现出高度的一致性，这种高度 的一致性难 以单纯 用年 龄 因素来解 释 。 遗 传 因素在 椎 间盘退变 中究竟会发 挥多 大 的作 用 以及作用 的确 切机 制 目前 仍不清楚，但可以确定的是椎间盘退变在病因学上很少是 由单纯的遗传因素或环境因素引起的，而是受到遗传因素影响的脊柱结构和形态最终影 响了脊柱 的生 物力学特 性 ，使 得椎 间盘更易于受到环境 因素的作用 。
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