B 淋巴细胞
B 淋巴细胞（B lymphocyte）: B细胞
来源：哺乳动物骨髓
鸟类法氏囊
定居：淋巴小结，外周血淋巴细胞20%
功能：体液免疫
抗原提呈
发育场所：骨髓
骨髓微环境：粘附分子、CKs
主要事件：
功能性BCR 的表达
自身免疫耐受的形成
免疫调节
（一）BCR 的基因结构及其重排
BCR —膜型免疫球蛋白（mIg)
免疫球蛋白肽链由两部分构成，即可变区（V ）和恒定区（C ），由两个基因编码。两个基因编码一条肽链。
重链V 区基因是由三种胚系基因片段V 、D 、J 拼接而成。
轻链V 区基因是由V 、J 两个基因片段拼接成。
V 区基因的下游是编码C 区的基因。
V 基因是几个基因片段在B 细胞发育过程中发生重排。
BCR 的基因重排及机制
Ig 的胚系基因以被分隔开的基因片段的形式存在，只有通过基因重排形成V D J （重链）或V J（轻链）连接后，再与C 基因片段连接，才能编码完整的Ig 多肽链，进一步加工、组装成有功能的BCR 。
重组激活酶：RAG1和RAG2
表达：不成熟T 细胞和B 细胞
作用：特异性识别并切除重组信号序列（recombination signal sequences,RSS） 末端脱氧核苷酸转移酶（TdT ）
将N －核苷酸插入到V 、D 、J 基因重排过程中出现的DNA 的断端
一个B 细胞克隆只表达一种BCR ，只分泌一种抗体。
等位基因排斥：B 细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排。
同种型排斥： 轻链和 轻链之间的排斥， 轻链基因的表达成功即抑制 轻链基因的表达。
(二）抗原识别受体多样性产生的机制
1. 组合引起的多样性
理论上Ig V区基因片段的组合加上轻重链组合后的多样性约为1.9*106。
2. 连接引起的多样性
N-核苷酸插入； 不精确连接
CDR3区位于V 、J 和V 、D 、J 片段连接处，两片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目
3. 受体编辑
4. 体细胞高频突变造成的多样性
成熟的B 细胞在抗原的刺激下，V 区基因发 生点突变（CDR 区），导致抗体亲和力成熟。
(三）B 细胞在中枢免疫器官中的分化发育
（四）B 细胞中枢免疫耐受的形成
第二节 B 细胞分子及其作用
（一）B 细胞抗原受体复合物
膜表面免疫球蛋白（mIg ）
成熟B 细胞:mIgM和mIgD. 识别捕获抗原，提呈抗原
CD79a （Ig α）和CD79b （Ig β）传递活化信号
（二） B 细胞共受体（coreceptor)
CD19/CD21/CD81
非共价键相联的多分子活化辅助受体。
功能：
加强跨膜信号的转导。
提高B 细胞对Ag 刺激的敏感性。
（三） 共刺激分子（co-stimulatory molecule)
1. CD40
B 细胞活化的主要协同刺激分子
2. CD80/CD86(B7-1/B7-2)：
T 细胞活化的协同刺激分子
3. 粘附分子
ICAM-1/LFA-1
第三节 B 细胞的分类
（一）B-1细胞
表型：CD5+
特点：产生于个体发育的早期；BCR 和产生的Ig 具多反应性、低亲和力对多糖类Ag 和自身Ag 应答
分布：主要于肠道固有层中
功能：
产生抗细菌抗体—抗微生物感染
产生致病性抗体—诱导自身免疫病
（二）B-2细胞
表型：CD5-
功能：
产生高亲和力抗体，行使体液免疫功能
抗原提呈
免疫调节
第四节 B 细胞的功能
1. 产生抗体，行使体液免疫功能
2. 抗原提呈
3. 免疫调节
T 淋巴细胞
T 淋巴细胞（T lymphocyte）: T细胞
来源: 骨髓中的淋巴样干细胞
在胸腺中发育成熟
功能：
介导适应性细胞免疫应答
辅助体液免疫应答
在胸腺中的发育
在外周淋巴器官中的分化发育
过程：祖T 细胞→前T 细胞→未成熟T →成熟T
表型：DN(double negative)→ DP(double
positive) → SP(single positive)
重要事件：功能性TCR 的表达
阳性选择——获得MHC 限制性
阴性选择——获得中枢免疫耐受
T 细胞在胸腺中的发育
TCR 肽链的组成
TCR 是由两条不同肽链构成的异二聚体
TCR T ：95%~99%
TCR δ T ：1%~5%
T 细胞在胸腺中的发育——功能性TCR 的表达
TCR αβ链基因的重排
T 、B 细胞在发育早期存在分隔、一定数量的胚系基因片段，淋巴细胞在发育成熟过程中，胚系基因片段通过各种重排、组合，形成特异性抗原识别受体。 DN 阶段：β链基因重排（V-D-J ）， δ基因重排
DP 阶段：α链基因重排（V-J ）
表达功能性的TCR
T 细胞在胸腺中的发育——阳性选择
阳性选择：获得MHC 限制性
DP 与胸腺上皮细胞抗原肽-MHC Ⅰ类或Ⅱ类分子分子复合物结合——SP 不能结合/亲和力过高——凋亡易凋亡细胞占DP 细胞总数的95％。
T 细胞在胸腺中的分化发育——阴性选择
阴性选择：获得对自身抗原耐受性SP ——MHC I/II-自身抗原肽（皮、髓质交界区，髓质区的M φ 、DC 提呈）高亲和力结合——凋亡
二、T 细胞在外周淋巴器官中的发育
初始T 细胞（naive T cell）：
尚未接触抗原的成熟T 细胞
T 细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为：
不同效应功能的T 细胞亚群
调节性T 细胞
记忆T 细胞。
第二节 T 细胞的表面分子及其作用
一、TCR-CD3复合物
T 细胞特征性表面标志，
特异性识别Ag 的分子基础。
4种肽链：α, β, γ, δ
2种异源双聚体：
TCR 的结构和功能
TCR 不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC 分子复合物
CD3分子的结构和功能
免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM ）： ITAM 的磷酸化后，与ZAP-70的结合是T 细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应之一。
TCR-CD3复合物生物学功能
特异性识别Ag
TCR ：特异性识别Ag-Ag 肽-MHC 复合物.
CD3：①稳定TCR 的结构.
②传递T 细胞活化信号1.
二、CD4和CD8分子
1. 成熟的T 细胞只
能表达CD4或CD8分子的其中一种。
2.CD4、CD8分子的主要功能是辅助TCR 识别抗原和参与T 细胞活化信号的转导。 CD4分子功能
TH 细胞激活的辅助受体（Co-Receptor) 与MHC-II 类分子结合，稳定TCR －抗原肽－MHC II 复合物.
参与细胞内信号转导胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK 相连, 可促使CD3分子的ITAM 基序酪氨酸磷酸化
CD8分子功能
CD8 与MHC-I 类分子结合，是细胞毒性T 细胞识别抗原的辅助受体.
胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK 相连, 参与信号传递并导致TC 细胞活化。
三、协同刺激分子
接受抗原刺激的为抗原特异性T 细胞克隆，T 细胞活化的第一信号具有严格的特异性。
APC 或靶细胞表面的协同刺激分子与T 细胞表面的相应受体之间相互作用，产生T 细胞活化所需的第二信号。
CD28和CTLA-4
1.CD28表达于约90％CD4+T细胞，50％CD8+T细胞 。
2.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞。
3.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM 基序。
CD40L(CD154)
CD40主要分布于抗原提呈细胞（B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）。 CD40L 主要表达于活化的CD4＋T 细胞。
CD40L/CD40功能
1. 促进APC 活化
2. 促进T 细胞活化(APC B7表达增加, 分泌CK)
3. 促进B 细胞活化(提供B 细胞活化的协同刺激信号) 。
四、丝裂原受体及其他表面分子
丝裂原受体：PHA, ConA, PWM
Fc 受体
补体受体
细胞因子受体
第三节 T 细胞的分类及功能
一. 根据所处的活化阶段分类
初始T 细胞
表型：CD45RA+、 CD62L+、CD25-（IL-2R ）
特点：未接触抗原的成熟T ，有分化潜能
效应T 细胞
迁往炎症部位，执行细胞免疫效应
记忆性T 细胞
表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R ）
特点：存活期长，接受抗原刺激后可迅速活化
二. 根据TCR 类型分类
TCR αβ T 细胞
CD4+或CD8+ ，参与免疫应答的主要细胞群
TCR γδ T 细胞
CD4―CD8―，少数为CD8+，参
三. 根据CD 分子分亚群
CD4+T细胞（CD3+CD4+CD8-）
CD4分子表达在60－65％T 细胞。CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHC II类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th 细胞。
CD8+T细胞（CD3+CD4-CD8+）
CD8分子表达于30－35％ T 细胞
CD8+ T细胞识别内源性抗原肽-MHC I类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc 细胞, 即CTL 。
四. 根据功能特征分亚群
1. Th1
分泌CKs ：IL-2、IFN-γ、TNF
IFN-γ：M φ的活化因子，促进IgG 生成
IFN-γ、IL-2、IL-12：NK 激活剂
TNF ：诱导靶细胞凋亡
IL-2：促进T 细胞的增殖分化、成熟
生物学功能
介导细胞免疫
引起迟发型超敏反应(TDTH)
2. Th2
分泌CKs ：IL-4、5、6、10
促进B 细胞增殖、成熟和促进抗体生成
生物学功能：
辅助体液免疫
抗寄生虫感染
参与变态反应：特应性皮炎，支气管哮喘
3. Th3 ：分泌TGF β, 免疫抑制作用
4. Th17： 分泌IL-17，IL-21等，参与固有免疫。
5. Tfh (follicular helper T cell, Tfh):
存在于淋巴滤泡， 辅助B 细胞应答的关键细胞。
分泌IL-21
（二）细胞毒性T 细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL
表型：CD8+ TCRαβ
功能：特异性直接杀伤靶细胞
杀伤机制
细胞裂解（细胞毒）：穿孔素、颗粒酶等
诱导靶细胞凋亡：Fas/FasL
CTL 杀伤特点：
a 、特异性识别靶细胞
b 、受MHC 限制
c 、连续杀伤作用，自身不受损伤
(三）调节性T 细胞(reguletary T cell, Treg)
主要为表达CD25的CD4+T细胞亚群(CD4+CD25+T)。
参与免疫应答的负调节。
1. 自然调节性T 细胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+
2. 诱导性调节性T 细胞（iTreg) ：CD4+CD25+Foxp3+
Tr1和Th3
3. 其他调节性T 细胞：CD8+Treg
抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC）
能摄取加工处理抗原并将抗原信息以抗原肽-MHC 分子复合物形式提呈给T 淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。 抗原提呈细胞的种类
1. 通过MHC Ⅱ类分子提呈Ag 的APC
专职性抗原提呈细胞（professional APC）
组成性表达MHC-Ⅱ类分子、T 细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，摄取、加工、处理与提呈抗原功能强.
DC 、Mo/Mφ、B
非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC)
经抗原、IFN-γ刺激活化后表达MHC II分子和共刺激分子， 摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等.
2. 通过MHC-I 类分子提呈Ag 的APC: 广义的APC
树突状细胞（dendritic cell）
广泛分布于除脑以外的全身脏器
抗原提呈能力最强
显著刺激初始T 细胞（naive T cell) 增殖
机体适应性T 细胞免疫应答的始动者
固有免疫和适应性免疫的桥梁
DC 的分类——根据来源分类
髓系DC: 免疫应答的诱导和启动
淋巴系DC:干扰素产生细胞，抗病毒作用
根据分化成熟状态分类
非成熟DC: 抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱
MHC-II 分子、AM, 协同刺激分子表达水平低
成熟DC: 抗原提呈能力增强，激发应答能力增强
MHC-II 分子、AM, 协同刺激分子表达水平高
根据组织分布分类
淋巴样组织中的DC ：并指状DC(IDC滤泡样DC(FDC)
非淋巴样组织中的DC ：间质性DC 朗格汉斯细胞
体液中的DC ：隐蔽细胞（veiled cell)血液DC
单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage)
生物学功能（第14章，固有免疫）
吞噬杀伤功能
分泌功能
加工处理提呈Ag ，启动特异性免疫应答
不能活化初始T 细胞，而仅能刺激已活化的T 细胞或记忆性T 细胞
三、B 淋巴细胞：
既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APC
B 细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原
B 细胞提呈抗原功能与mIg 有关——浓集抗原，并使之内化。
再次应答过程中记忆性B 细胞作为APC
激活抗原特异性的Th 细胞
第二节 抗原的加工和提呈
抗原加工(antigen processing)
APC 将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC 分子结合形成抗原肽-MHC 复合物，表达于膜表面的过程。
抗原提呈（antigen presentation)
APC 表面的抗原肽与MHC 分子结合的复合物与T 细胞表面的TCR 结合为TCR-抗原肽-MHC 三元体，从而活化T 细胞的全过程。
抗原分类：
外源性抗原（exogenous antigen）
来自APC 外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽－MHC II类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别。
内源性抗原（endogenous antigen）
由APC 胞内合成，直接被APC 加工处理，以抗原肽－MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别
PC 通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：
MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）
MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）
非经典的抗原提呈途径（MHC 分子对抗原的交叉提呈）
脂类抗原的CD1分子提呈途径
（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）
内源性抗原经proteasome 的加工、处理及TAP 的转运。
α-chain 的形成、与β2m 组装成MHC-Ⅰ类分子。
Ag 肽:MHC-Ⅰ复合物在ER 内形成。
抗原肽－MHC I类分子复合物表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别 所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag 的能力
（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）
1. 外源性抗原肽在内体/溶酶体产生
2.MHC-II 分子在粗面内质网合成
外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。
有Ii ，HLA-DM 参与(非Ii 链依赖途径除外）。
Ag 肽-MHC-II 复合物在内体/MⅡC 形成。
抗原肽－MHC II类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别 非Ii 链依赖途径：抗原肽直接与空载MHC Ⅱ类分子结合表达在细胞膜表面。
（三）非经典的抗原提呈途径（MHC 分子交叉提呈）
外源性抗原 MHC-Ⅱ类分子
内源性抗原 MHC-Ⅰ类分子
抗感染（李斯特菌）。
抗肿瘤（DC 被病毒感染后，MHC-I 合成减少。此时HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和
坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL ）。
Summary
T 细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC 分子，
APC 必不可少。
内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需proteasome 、
TAP 、伴侣分子参与，产生pMHC-Ⅰ复合物, 供CD8+T 识别。
外源性抗原肽段在APC 加工，需蛋白水解酶、Ii ，HLA-DM 参与，产生pMHC-II 复合物, 供CD4+T 识别。
抗原的加工、处理及提呈有交叉现象, 具有重要意义。
脂类抗原加工、处理及提呈，激活CD1限制性T 细胞, 不仅扩大了免疫应答的范围，而且对T 细胞的蛋白质应答具有调节作用。
（二）吞噬细胞phagocytic cell
1. 单核巨噬细胞
组成：
血液中的单核细胞
组织中的巨噬细胞：分布于皮肤、肝脏、肺、骨等
特点：
变形运动
粘附玻璃
主要生物学功能
杀伤清除病原体
杀伤靶细胞
参与炎症反应
加工提呈抗原
免疫调节
2. 中性粒细胞（neutrophils ）
来源于骨髓干细胞，占外周血白细胞的50%~70%。
吞噬能力强。
感染发生时首先到达的效应细胞：6h 数量达高峰，约增加10倍以上，是机体急性炎症反应的重要成分。
杀伤病原体。
(三) 树突状细胞
Processing and presenting antigen, initiating adaptive immune response Participating in immunological regulation
调节Th 细胞的分化
经典CD(cDC)/髓样DC （mDC): IL-2,IL-12
浆细胞样DC （pDC): IFN-α, 抗病毒，IL-4,5
inducing immune tolerance：DC in thymus
四）自然杀伤细胞 natural killer, NK
分布于外周血和脾脏中，在淋巴结和其他组织中有少量存在
是不同于T/B细胞的第三类淋巴细胞
TCR-、mIg-、CD56+、CD16+为鉴定标志
功能：
ADCC
无需抗原致敏，抗胞内病原体、抗肿瘤
分泌细胞因子，如IFN-γ, TNF-α
NK 表面受体分类
根据功能分为：
活化性受体
抑制性受体(生理条件下，占主导地位）
根据识别的配体分为：
识别HLA Ⅰ类分子的受体（识别经典或非经典HLA Ⅰ类分子）：KIR,KLR 识别非HLA Ⅰ类分子的受体:NKG2D ,自然细胞毒性受体
（1）识别MHC-I 类分子的NK 细胞受体
杀伤细胞免疫球蛋白样受体
（killer immunoglobulin-like receptor, KIR)
抑制性受体: KIR2DL,KIR3DL
活化性受体：KIR2DS,KIR3DS (DAP12)
杀伤细胞凝集素样受体
（killer lectin-like receptor, KLR)
抑制性受体：CD94/NKG2A
活化性受体：CD94/NKG2C(DAP12)
识别非HLA I 类分子的NK 细胞受体
其配体表达在肿瘤细胞、病毒感染细胞。正常细胞低
表达或不表达。
1) NKG2D/DAP10（活化性）
配体：多种肿瘤细胞上MHC Ⅰ类相关的A/B分子
（MIC A/B）
2) 自然细胞毒性受体（NCR ，NK 的标志, 主要的活化受体)
NKp46/δδ， NKp30/δδ
NKp44/DAP12（活化NK 的标志）
配体：流感病毒血凝素
2. NK细胞活性的调节
正常时，识别HLAI 类分子的抑制性受体介导的抑制作用占主
导地位，表现为NK 不活化，不杀伤正常细胞。例：胎盘滋养
层细胞高表达HLA-G 、HLA-E （CD94/NKG2A的配体）
，保护胎儿不被母体排斥。
异常时，活化性受体识别的糖结构出现或MHC-I 分子变异、
减少，活化性受体介导的NK 激活作用为主，杀伤病毒感染/
肿瘤细胞。
识别非HLA Ⅰ类分子的受体的与多种肿瘤细胞上MIC A/B 或
者流感病毒血凝素等配体结合，杀伤病毒感染/肿瘤细胞。
NK 细胞杀伤作用的机制：
穿孔素/颗粒酶途径;Fas/FasL途径;TNF-α/TNFR-1途径
NK 细胞的生物学功能
杀伤肿瘤细胞（MHC 非限制性）
杀伤病毒感染的细胞（较CTL 早）
杀伤胞内寄生菌
杀伤真菌
受体活化或ADCC 方式杀伤靶细胞
免疫调节功能（释放IFN-γ——Th1，CTL ）
固有样淋巴细胞
1. NK T细胞
表型：CD56+ 、TCR-CD3
多为CD4-CD8-, 少数为CD4+。
识别CD1提呈的脂类抗原
杀伤靶细胞：
①穿孔素/颗粒酶
②FasL/Fas杀伤靶细胞
参与免疫应答和免疫调节
2. γδ T 细胞
CD4―CD8―，少数为CD8+。
可识别某些病毒蛋白以及非多肽抗原（脂类、磷酸化抗原）
对CD1提呈的抗原产生应答
第一防线细胞(在粘膜、皮下组织)
杀伤机制同NK 和CD8+CTL
分泌多种细胞因子
3. B-1细胞
CD5+，mIgM+
产生于个体发育的早期，可自我更新。 对多糖类Ag 和自身变性Ag 应答。
主要分布胸腔、腹腔、肠道固有层中。
①产生抗细菌、低亲和力IgM 抗体
②产生多反应性自身抗体
③维持自稳
肥大细胞, 嗜碱性粒细胞：参与I 型超敏反应
嗜酸性粒细胞：
吞噬杀菌，杀寄生虫。
B 淋巴细胞
B 淋巴细胞（B lymphocyte）: B细胞
来源：哺乳动物骨髓
鸟类法氏囊
定居：淋巴小结，外周血淋巴细胞20%
功能：体液免疫
抗原提呈
发育场所：骨髓
骨髓微环境：粘附分子、CKs
主要事件：
功能性BCR 的表达
自身免疫耐受的形成
免疫调节
（一）BCR 的基因结构及其重排
BCR —膜型免疫球蛋白（mIg)
免疫球蛋白肽链由两部分构成，即可变区（V ）和恒定区（C ），由两个基因编码。两个基因编码一条肽链。
重链V 区基因是由三种胚系基因片段V 、D 、J 拼接而成。
轻链V 区基因是由V 、J 两个基因片段拼接成。
V 区基因的下游是编码C 区的基因。
V 基因是几个基因片段在B 细胞发育过程中发生重排。
BCR 的基因重排及机制
Ig 的胚系基因以被分隔开的基因片段的形式存在，只有通过基因重排形成V D J （重链）或V J（轻链）连接后，再与C 基因片段连接，才能编码完整的Ig 多肽链，进一步加工、组装成有功能的BCR 。
重组激活酶：RAG1和RAG2
表达：不成熟T 细胞和B 细胞
作用：特异性识别并切除重组信号序列（recombination signal sequences,RSS） 末端脱氧核苷酸转移酶（TdT ）
将N －核苷酸插入到V 、D 、J 基因重排过程中出现的DNA 的断端
一个B 细胞克隆只表达一种BCR ，只分泌一种抗体。
等位基因排斥：B 细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排。
同种型排斥： 轻链和 轻链之间的排斥， 轻链基因的表达成功即抑制 轻链基因的表达。
(二）抗原识别受体多样性产生的机制
1. 组合引起的多样性
理论上Ig V区基因片段的组合加上轻重链组合后的多样性约为1.9*106。
2. 连接引起的多样性
N-核苷酸插入； 不精确连接
CDR3区位于V 、J 和V 、D 、J 片段连接处，两片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目
3. 受体编辑
4. 体细胞高频突变造成的多样性
成熟的B 细胞在抗原的刺激下，V 区基因发 生点突变（CDR 区），导致抗体亲和力成熟。
(三）B 细胞在中枢免疫器官中的分化发育
（四）B 细胞中枢免疫耐受的形成
第二节 B 细胞分子及其作用
（一）B 细胞抗原受体复合物
膜表面免疫球蛋白（mIg ）
成熟B 细胞:mIgM和mIgD. 识别捕获抗原，提呈抗原
CD79a （Ig α）和CD79b （Ig β）传递活化信号
（二） B 细胞共受体（coreceptor)
CD19/CD21/CD81
非共价键相联的多分子活化辅助受体。
功能：
加强跨膜信号的转导。
提高B 细胞对Ag 刺激的敏感性。
（三） 共刺激分子（co-stimulatory molecule)
1. CD40
B 细胞活化的主要协同刺激分子
2. CD80/CD86(B7-1/B7-2)：
T 细胞活化的协同刺激分子
3. 粘附分子
ICAM-1/LFA-1
第三节 B 细胞的分类
（一）B-1细胞
表型：CD5+
特点：产生于个体发育的早期；BCR 和产生的Ig 具多反应性、低亲和力对多糖类Ag 和自身Ag 应答
分布：主要于肠道固有层中
功能：
产生抗细菌抗体—抗微生物感染
产生致病性抗体—诱导自身免疫病
（二）B-2细胞
表型：CD5-
功能：
产生高亲和力抗体，行使体液免疫功能
抗原提呈
免疫调节
第四节 B 细胞的功能
1. 产生抗体，行使体液免疫功能
2. 抗原提呈
3. 免疫调节
T 淋巴细胞
T 淋巴细胞（T lymphocyte）: T细胞
来源: 骨髓中的淋巴样干细胞
在胸腺中发育成熟
功能：
介导适应性细胞免疫应答
辅助体液免疫应答
在胸腺中的发育
在外周淋巴器官中的分化发育
过程：祖T 细胞→前T 细胞→未成熟T →成熟T
表型：DN(double negative)→ DP(double
positive) → SP(single positive)
重要事件：功能性TCR 的表达
阳性选择——获得MHC 限制性
阴性选择——获得中枢免疫耐受
T 细胞在胸腺中的发育
TCR 肽链的组成
TCR 是由两条不同肽链构成的异二聚体
TCR T ：95%~99%
TCR δ T ：1%~5%
T 细胞在胸腺中的发育——功能性TCR 的表达
TCR αβ链基因的重排
T 、B 细胞在发育早期存在分隔、一定数量的胚系基因片段，淋巴细胞在发育成熟过程中，胚系基因片段通过各种重排、组合，形成特异性抗原识别受体。 DN 阶段：β链基因重排（V-D-J ）， δ基因重排
DP 阶段：α链基因重排（V-J ）
表达功能性的TCR
T 细胞在胸腺中的发育——阳性选择
阳性选择：获得MHC 限制性
DP 与胸腺上皮细胞抗原肽-MHC Ⅰ类或Ⅱ类分子分子复合物结合——SP 不能结合/亲和力过高——凋亡易凋亡细胞占DP 细胞总数的95％。
T 细胞在胸腺中的分化发育——阴性选择
阴性选择：获得对自身抗原耐受性SP ——MHC I/II-自身抗原肽（皮、髓质交界区，髓质区的M φ 、DC 提呈）高亲和力结合——凋亡
二、T 细胞在外周淋巴器官中的发育
初始T 细胞（naive T cell）：
尚未接触抗原的成熟T 细胞
T 细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为：
不同效应功能的T 细胞亚群
调节性T 细胞
记忆T 细胞。
第二节 T 细胞的表面分子及其作用
一、TCR-CD3复合物
T 细胞特征性表面标志，
特异性识别Ag 的分子基础。
4种肽链：α, β, γ, δ
2种异源双聚体：
TCR 的结构和功能
TCR 不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC 分子复合物
CD3分子的结构和功能
免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM ）： ITAM 的磷酸化后，与ZAP-70的结合是T 细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应之一。
TCR-CD3复合物生物学功能
特异性识别Ag
TCR ：特异性识别Ag-Ag 肽-MHC 复合物.
CD3：①稳定TCR 的结构.
②传递T 细胞活化信号1.
二、CD4和CD8分子
1. 成熟的T 细胞只
能表达CD4或CD8分子的其中一种。
2.CD4、CD8分子的主要功能是辅助TCR 识别抗原和参与T 细胞活化信号的转导。 CD4分子功能
TH 细胞激活的辅助受体（Co-Receptor) 与MHC-II 类分子结合，稳定TCR －抗原肽－MHC II 复合物.
参与细胞内信号转导胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK 相连, 可促使CD3分子的ITAM 基序酪氨酸磷酸化
CD8分子功能
CD8 与MHC-I 类分子结合，是细胞毒性T 细胞识别抗原的辅助受体.
胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK 相连, 参与信号传递并导致TC 细胞活化。
三、协同刺激分子
接受抗原刺激的为抗原特异性T 细胞克隆，T 细胞活化的第一信号具有严格的特异性。
APC 或靶细胞表面的协同刺激分子与T 细胞表面的相应受体之间相互作用，产生T 细胞活化所需的第二信号。
CD28和CTLA-4
1.CD28表达于约90％CD4+T细胞，50％CD8+T细胞 。
2.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞。
3.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM 基序。
CD40L(CD154)
CD40主要分布于抗原提呈细胞（B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）。 CD40L 主要表达于活化的CD4＋T 细胞。
CD40L/CD40功能
1. 促进APC 活化
2. 促进T 细胞活化(APC B7表达增加, 分泌CK)
3. 促进B 细胞活化(提供B 细胞活化的协同刺激信号) 。
四、丝裂原受体及其他表面分子
丝裂原受体：PHA, ConA, PWM
Fc 受体
补体受体
细胞因子受体
第三节 T 细胞的分类及功能
一. 根据所处的活化阶段分类
初始T 细胞
表型：CD45RA+、 CD62L+、CD25-（IL-2R ）
特点：未接触抗原的成熟T ，有分化潜能
效应T 细胞
迁往炎症部位，执行细胞免疫效应
记忆性T 细胞
表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R ）
特点：存活期长，接受抗原刺激后可迅速活化
二. 根据TCR 类型分类
TCR αβ T 细胞
CD4+或CD8+ ，参与免疫应答的主要细胞群
TCR γδ T 细胞
CD4―CD8―，少数为CD8+，参
三. 根据CD 分子分亚群
CD4+T细胞（CD3+CD4+CD8-）
CD4分子表达在60－65％T 细胞。CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHC II类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th 细胞。
CD8+T细胞（CD3+CD4-CD8+）
CD8分子表达于30－35％ T 细胞
CD8+ T细胞识别内源性抗原肽-MHC I类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc 细胞, 即CTL 。
四. 根据功能特征分亚群
1. Th1
分泌CKs ：IL-2、IFN-γ、TNF
IFN-γ：M φ的活化因子，促进IgG 生成
IFN-γ、IL-2、IL-12：NK 激活剂
TNF ：诱导靶细胞凋亡
IL-2：促进T 细胞的增殖分化、成熟
生物学功能
介导细胞免疫
引起迟发型超敏反应(TDTH)
2. Th2
分泌CKs ：IL-4、5、6、10
促进B 细胞增殖、成熟和促进抗体生成
生物学功能：
辅助体液免疫
抗寄生虫感染
参与变态反应：特应性皮炎，支气管哮喘
3. Th3 ：分泌TGF β, 免疫抑制作用
4. Th17： 分泌IL-17，IL-21等，参与固有免疫。
5. Tfh (follicular helper T cell, Tfh):
存在于淋巴滤泡， 辅助B 细胞应答的关键细胞。
分泌IL-21
（二）细胞毒性T 细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL
表型：CD8+ TCRαβ
功能：特异性直接杀伤靶细胞
杀伤机制
细胞裂解（细胞毒）：穿孔素、颗粒酶等
诱导靶细胞凋亡：Fas/FasL
CTL 杀伤特点：
a 、特异性识别靶细胞
b 、受MHC 限制
c 、连续杀伤作用，自身不受损伤
(三）调节性T 细胞(reguletary T cell, Treg)
主要为表达CD25的CD4+T细胞亚群(CD4+CD25+T)。
参与免疫应答的负调节。
1. 自然调节性T 细胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+
2. 诱导性调节性T 细胞（iTreg) ：CD4+CD25+Foxp3+
Tr1和Th3
3. 其他调节性T 细胞：CD8+Treg
抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC）
能摄取加工处理抗原并将抗原信息以抗原肽-MHC 分子复合物形式提呈给T 淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。 抗原提呈细胞的种类
1. 通过MHC Ⅱ类分子提呈Ag 的APC
专职性抗原提呈细胞（professional APC）
组成性表达MHC-Ⅱ类分子、T 细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，摄取、加工、处理与提呈抗原功能强.
DC 、Mo/Mφ、B
非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC)
经抗原、IFN-γ刺激活化后表达MHC II分子和共刺激分子， 摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等.
2. 通过MHC-I 类分子提呈Ag 的APC: 广义的APC
树突状细胞（dendritic cell）
广泛分布于除脑以外的全身脏器
抗原提呈能力最强
显著刺激初始T 细胞（naive T cell) 增殖
机体适应性T 细胞免疫应答的始动者
固有免疫和适应性免疫的桥梁
DC 的分类——根据来源分类
髓系DC: 免疫应答的诱导和启动
淋巴系DC:干扰素产生细胞，抗病毒作用
根据分化成熟状态分类
非成熟DC: 抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱
MHC-II 分子、AM, 协同刺激分子表达水平低
成熟DC: 抗原提呈能力增强，激发应答能力增强
MHC-II 分子、AM, 协同刺激分子表达水平高
根据组织分布分类
淋巴样组织中的DC ：并指状DC(IDC滤泡样DC(FDC)
非淋巴样组织中的DC ：间质性DC 朗格汉斯细胞
体液中的DC ：隐蔽细胞（veiled cell)血液DC
单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage)
生物学功能（第14章，固有免疫）
吞噬杀伤功能
分泌功能
加工处理提呈Ag ，启动特异性免疫应答
不能活化初始T 细胞，而仅能刺激已活化的T 细胞或记忆性T 细胞
三、B 淋巴细胞：
既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APC
B 细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原
B 细胞提呈抗原功能与mIg 有关——浓集抗原，并使之内化。
再次应答过程中记忆性B 细胞作为APC
激活抗原特异性的Th 细胞
第二节 抗原的加工和提呈
抗原加工(antigen processing)
APC 将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC 分子结合形成抗原肽-MHC 复合物，表达于膜表面的过程。
抗原提呈（antigen presentation)
APC 表面的抗原肽与MHC 分子结合的复合物与T 细胞表面的TCR 结合为TCR-抗原肽-MHC 三元体，从而活化T 细胞的全过程。
抗原分类：
外源性抗原（exogenous antigen）
来自APC 外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽－MHC II类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别。
内源性抗原（endogenous antigen）
由APC 胞内合成，直接被APC 加工处理，以抗原肽－MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别
PC 通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：
MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）
MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）
非经典的抗原提呈途径（MHC 分子对抗原的交叉提呈）
脂类抗原的CD1分子提呈途径
（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）
内源性抗原经proteasome 的加工、处理及TAP 的转运。
α-chain 的形成、与β2m 组装成MHC-Ⅰ类分子。
Ag 肽:MHC-Ⅰ复合物在ER 内形成。
抗原肽－MHC I类分子复合物表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别 所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag 的能力
（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）
1. 外源性抗原肽在内体/溶酶体产生
2.MHC-II 分子在粗面内质网合成
外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。
有Ii ，HLA-DM 参与(非Ii 链依赖途径除外）。
Ag 肽-MHC-II 复合物在内体/MⅡC 形成。
抗原肽－MHC II类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别 非Ii 链依赖途径：抗原肽直接与空载MHC Ⅱ类分子结合表达在细胞膜表面。
（三）非经典的抗原提呈途径（MHC 分子交叉提呈）
外源性抗原 MHC-Ⅱ类分子
内源性抗原 MHC-Ⅰ类分子
抗感染（李斯特菌）。
抗肿瘤（DC 被病毒感染后，MHC-I 合成减少。此时HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和
坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL ）。
Summary
T 细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC 分子，
APC 必不可少。
内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需proteasome 、
TAP 、伴侣分子参与，产生pMHC-Ⅰ复合物, 供CD8+T 识别。
外源性抗原肽段在APC 加工，需蛋白水解酶、Ii ，HLA-DM 参与，产生pMHC-II 复合物, 供CD4+T 识别。
抗原的加工、处理及提呈有交叉现象, 具有重要意义。
脂类抗原加工、处理及提呈，激活CD1限制性T 细胞, 不仅扩大了免疫应答的范围，而且对T 细胞的蛋白质应答具有调节作用。
（二）吞噬细胞phagocytic cell
1. 单核巨噬细胞
组成：
血液中的单核细胞
组织中的巨噬细胞：分布于皮肤、肝脏、肺、骨等
特点：
变形运动
粘附玻璃
主要生物学功能
杀伤清除病原体
杀伤靶细胞
参与炎症反应
加工提呈抗原
免疫调节
2. 中性粒细胞（neutrophils ）
来源于骨髓干细胞，占外周血白细胞的50%~70%。
吞噬能力强。
感染发生时首先到达的效应细胞：6h 数量达高峰，约增加10倍以上，是机体急性炎症反应的重要成分。
杀伤病原体。
(三) 树突状细胞
Processing and presenting antigen, initiating adaptive immune response Participating in immunological regulation
调节Th 细胞的分化
经典CD(cDC)/髓样DC （mDC): IL-2,IL-12
浆细胞样DC （pDC): IFN-α, 抗病毒，IL-4,5
inducing immune tolerance：DC in thymus
四）自然杀伤细胞 natural killer, NK
分布于外周血和脾脏中，在淋巴结和其他组织中有少量存在
是不同于T/B细胞的第三类淋巴细胞
TCR-、mIg-、CD56+、CD16+为鉴定标志
功能：
ADCC
无需抗原致敏，抗胞内病原体、抗肿瘤
分泌细胞因子，如IFN-γ, TNF-α
NK 表面受体分类
根据功能分为：
活化性受体
抑制性受体(生理条件下，占主导地位）
根据识别的配体分为：
识别HLA Ⅰ类分子的受体（识别经典或非经典HLA Ⅰ类分子）：KIR,KLR 识别非HLA Ⅰ类分子的受体:NKG2D ,自然细胞毒性受体
（1）识别MHC-I 类分子的NK 细胞受体
杀伤细胞免疫球蛋白样受体
（killer immunoglobulin-like receptor, KIR)
抑制性受体: KIR2DL,KIR3DL
活化性受体：KIR2DS,KIR3DS (DAP12)
杀伤细胞凝集素样受体
（killer lectin-like receptor, KLR)
抑制性受体：CD94/NKG2A
活化性受体：CD94/NKG2C(DAP12)
识别非HLA I 类分子的NK 细胞受体
其配体表达在肿瘤细胞、病毒感染细胞。正常细胞低
表达或不表达。
1) NKG2D/DAP10（活化性）
配体：多种肿瘤细胞上MHC Ⅰ类相关的A/B分子
（MIC A/B）
2) 自然细胞毒性受体（NCR ，NK 的标志, 主要的活化受体)
NKp46/δδ， NKp30/δδ
NKp44/DAP12（活化NK 的标志）
配体：流感病毒血凝素
2. NK细胞活性的调节
正常时，识别HLAI 类分子的抑制性受体介导的抑制作用占主
导地位，表现为NK 不活化，不杀伤正常细胞。例：胎盘滋养
层细胞高表达HLA-G 、HLA-E （CD94/NKG2A的配体）
，保护胎儿不被母体排斥。
异常时，活化性受体识别的糖结构出现或MHC-I 分子变异、
减少，活化性受体介导的NK 激活作用为主，杀伤病毒感染/
肿瘤细胞。
识别非HLA Ⅰ类分子的受体的与多种肿瘤细胞上MIC A/B 或
者流感病毒血凝素等配体结合，杀伤病毒感染/肿瘤细胞。
NK 细胞杀伤作用的机制：
穿孔素/颗粒酶途径;Fas/FasL途径;TNF-α/TNFR-1途径
NK 细胞的生物学功能
杀伤肿瘤细胞（MHC 非限制性）
杀伤病毒感染的细胞（较CTL 早）
杀伤胞内寄生菌
杀伤真菌
受体活化或ADCC 方式杀伤靶细胞
免疫调节功能（释放IFN-γ——Th1，CTL ）
固有样淋巴细胞
1. NK T细胞
表型：CD56+ 、TCR-CD3
多为CD4-CD8-, 少数为CD4+。
识别CD1提呈的脂类抗原
杀伤靶细胞：
①穿孔素/颗粒酶
②FasL/Fas杀伤靶细胞
参与免疫应答和免疫调节
2. γδ T 细胞
CD4―CD8―，少数为CD8+。
可识别某些病毒蛋白以及非多肽抗原（脂类、磷酸化抗原）
对CD1提呈的抗原产生应答
第一防线细胞(在粘膜、皮下组织)
杀伤机制同NK 和CD8+CTL
分泌多种细胞因子
3. B-1细胞
CD5+，mIgM+
产生于个体发育的早期，可自我更新。 对多糖类Ag 和自身变性Ag 应答。
主要分布胸腔、腹腔、肠道固有层中。
①产生抗细菌、低亲和力IgM 抗体
②产生多反应性自身抗体
③维持自稳
肥大细胞, 嗜碱性粒细胞：参与I 型超敏反应
嗜酸性粒细胞：
吞噬杀菌，杀寄生虫。