Vo. l 30
2009年7月
高等学校化学学报
CHEM I CAL J OURNAL OF CH I NESE UN I VERSI T I E S
No . 7
1348~1352
新型含吡唑环的N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物的设计、合成及生物活性
李 淼
1, 2
, 张金波, 杨吉春, 李志念, 刘长令, 李正名
2, 32221
(1. 南开大学元素有机化学国家重点实验室, 元素有机化学研究所, 天津300071; 2. 沈阳化工研究院新药合成室, 沈阳110021; 3. 沈阳化工学院化学系, 沈阳110142)
摘要 以苯(吡啶) 乙/丙酮类化合物为原料, 经酯化、环化和缩合三步制得新型含吡唑环的N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物3a~3r , 化合物及其中间体的化学结构经红外光谱、核磁共振谱及元素分析确认. 生物活性结果表明, 化合物3在400mg /L下分别对水稻稻瘟病、黄瓜霜霉病和小麦白粉病具有很好的防治效果. 对水稻稻瘟病, R 1为甲基或甲氧基取代的苯基时活性最好; 对于黄瓜霜霉病和小麦白粉病, R 1为苯基或甲基取代苯基的化合物杀菌活性优于其它化合物, R 2为甲基的化合物杀菌活性优于R 2为氢的化合物. 关键词 吡唑; N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物; 生物活性; 杀菌活性
中图分类号 O 626 文献标识码 A 文章编号 0251-0790(2009) 07-1348-05
S trob il u rins 类生物活性物质是在天然产物B -甲氧基丙烯酸酯的基础上发现的. 最简单的天然B -甲氧基丙烯酸酯类衍生物为1969年M usilex 从某种担子菌Oude m ansiella m ucida 中发现的Oude m ansi n A 和1977年Anke 等从另一种担子菌Strob ilurus tenacellus 中分离的Strobil u rin A . 20世纪80年代,
[2, 3]
Becker 等报道了Strob il u ri n s 类化合物能阻碍细胞色素b 和c1之间的电子传递而抑制线粒体呼吸的独特作用机制, 此作用机制不同于已有杀菌剂. 但天然产物由于光稳定性差且易挥发等原因不宜作为农用杀菌剂, 为此, 以其为模式合成了许多化合物作为农用杀菌剂, 并形成系列产品, 代表性品种有
[4~6]
嘧菌酯和醚菌酯等.
由于Strobil u rin 类杀菌剂所具有的独特作用机制、广泛的杀菌谱、优良的杀菌效果、良好的选择性和环境相容性, 使其成为杀菌剂创制与开发的热点. 含有N -甲氧基氨基甲酸酯(药效基团) 的Str ob-i l u rin 类杀菌剂, 其结构虽然与B -甲氧基丙烯酸酯类不同, 但具有相同的作用机理. 自2002年巴斯夫公
[7, 8]
司推出唑菌胺酯(Pyraclostr obin , 结果见Sche m e 1) 之后, 这类化合物成为S trob il u ri n 类杀菌剂研究的另一热点.
[1]
Schem e 1 Stru ctures of strob il ur i n
本文以唑菌胺酯为先导, 通过改变吡唑环取代基的位置, 在吡唑环的1位上引入甲基, 3位上引入杂环, 设计并合成了一系列新型N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物. 该类化合物对鞭毛菌、结合菌、子囊菌、担子菌及半知菌引起的植物病害具有良好的防治效果. 其杀菌谱广, 杀菌活性高, 同时具有比较突出的离体杀菌活性, 对霜霉病、白粉病及稻瘟病等有优异的防治效果
收稿日期:2008-11-13.
基金项目:国家/十一五0科技支撑项目(批准号:2006BAE 01A01-2) 资助.
联系人简介:李正名, 男, 教授, 博士生导师, 中国工程院院士, 主要从事有机化学和农药化学领域的研究. E-m ai:l nk z m @l fi neche m b i o . cn
[9]
. 具体合成方法见
Sche m e
2.
Sch e m e 2 Syn thetic rou tes of co mpound s 3
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂
天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪; FTS -40(B iorad) 红外光谱仪; M ercury 300(Varian) 核磁共
振仪(溶剂为CDC l 3, TMS 为内标); EA1106元素分析仪(Fisons). 所用试剂均为国产分析纯. 1. 2 实验过程1. 2. 1 中间体的合成 按照文献[10~12]的方法, 以苯(吡啶) 乙/丙酮类化合物为原料, 与碳酸二甲酯反应制备3-取代苯(吡啶) 基-3-氧丙酸甲酯(1), 中间体1与甲基肼在甲醇中回流制得取代的3-取代苯(吡啶) 基-1-甲基-1H-5-羟基吡唑(2). 1. 2. 2 目标化合物的合成 将用石油醚洗过的质量分数为60%的氢化钠(10mm o l) 加入到反应瓶中, 加入5m L N , N -二甲基甲酰胺, 然后加入中间体2(5mmo l), 室温搅拌2m i n 后加入中间体4(515mmo l), 在60e 下搅拌反应2h , TLC 监测反应完毕. 将反应液倒入50mL 饱和食盐水中, 用30m L 乙酸乙酯进行萃取, 干燥脱溶后, 柱层析纯化得产品.
1. 3 生物活性测定方法
药液配制:取待测化合物, 用丙酮/甲醇(体积比1B 1) 的混合溶剂溶解后, 用含质量分数为011%的吐温80的水稀释至所需浓度. 空白对照:以丙酮/甲醇/水(体积比为1B 1B 2, 含011%吐温80) 处理. 试验材料、喷药处理及调查方法等参考文献[13~15]方法进行. 按0~100分级, 0表示无活性, 100表示抑制率或防治效果为100%.
2 结果与讨论
2. 1 中间体及目标化合物的合成
目标化合物的合成反应是典型的亲核取代反应, 以D M F 等极性非质子溶剂为溶剂, 以K 2CO 3为缚酸剂, 在60~80e 反应. 在实验中还发现, 在摩尔配比方面, 如果中间体2-溴甲基-N -甲氧基-苯基氨基甲酸甲酯过量, 则容易产生副产物, 而中间体苄溴过量会给后处理带来很多麻烦, 最终我们选用1B 1的摩尔比. 2. 2 目标化合物的表征及杀菌活性
1
化合物3的物化参数、H NMR 和红外光谱数据列于表1~表3. 在红外光谱中, 酯羰基伸缩振动吸收频率在1740c m 处为一个强峰. 其H NMR 数据显示, D 5120~5132处有C H 2的单峰, 酯上甲基与甲氧基的化学位移接近, 甚至重合在约D 3178处, 吡唑1位的甲基在D 3140~3170处出现一单峰.
由表4可知, 对照药剂嘧菌酯、醚菌酯和唑菌胺酯在400m g /L浓度下均具有很好的杀菌活性, 在此浓度下化合物3对4种病害的活性与对照药剂相当或低于对照药剂. 总体来说, R 1为苯基取代的化合物活性优于吡啶基取代的化合物. 对水稻稻瘟病来说, 苯环上为2个甲基(3h , 3, i 3o , 3p) 或4位为甲氧基(3k, 3r) 取代的化合物活性最好; 该类化合物对黄瓜灰霉病来说防治效果均不理想. 对黄瓜霜霉病苯环4位为氯取代的化合物(3d , 3m ) 防效较差, 对小麦白粉病, 苯环4位为氯(3d , 3m ) 和叔丁基(3g , 3q) 取代不利于对小麦白粉病的防治. R 2为甲基的化合物(3l ~3r) 对黄瓜霜霉病和小麦白粉病的
-1
1
杀菌活性优于R 2为氢的化合物(3c ~3k). 化合物3n 和3p 在1215mg /L浓度下对黄瓜霜霉病的防治效果达到95%以上, 与嘧菌酯相当, 明显高于醚菌酯; 化合物3, l 3n 和3o 在1156m g /L下对小麦白粉病的防治效果达到95%以上, 与醚菌酯相当, 明显高于嘧菌酯和唑菌胺酯.
Tab l e 1 Physical data of co mpound s 3
C o m pd. 3a
R 1
R 2H
Y i eld(%) 52. 3
m. p. /e O il
E l e m. ana. l (%, Calcd . )
C 56. 57(56. 65)
H 4. 79(4. 75)
N 13. 88(13.
91)
3b H 49. 6
114) 11654. 11(54. 08) 4. 59(4. 54) 11. 96(12. 01)
3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l 3m 3n 3o 3p 3q 3r
Ph 4-C l ) Ph 4-B r ) Ph 4-CH 3) Ph 4-t -C 4H 9) Ph 3, 4-d -i CH 3) Ph 2, 4-d -i CH 3) Ph 2, 4-d -i C l ) Ph 4-CH 3O ) Ph Ph 4-C l ) Ph 4-CH 3) Ph 3, 4-d -i CH 3) Ph 2, 4-d -i CH 3) Ph 4-t -C 4H 9) Ph 4-CH 3O ) Ph
H H H H H H H H H CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3
60. 553. 455. 846. 763. 760. 958. 456. 159. 656. 349. 457. 955. 658. 560. 853. 5
O il O il 90) 9292) 96103) 106120) 123O il 88) 91O il O il O il O il O il O il 164) 166O il
1
65. 34(65. 38) 59. 81(59. 78) 53. 87(53. 82) 66. 08(66. 13) 68. 17(68. 06) 66. 68(66. 82) 66. 93(66. 82) 55. 07(55. 06) 63. 63(63. 46) 66. 22(66. 13) 60. 72(60. 65) 66. 74(66. 82) 67. 31(67. 46) 67. 72(67. 46) 68. 50(68. 63) 64. 35(64. 22)
5. 69(5. 76) 5. 05(5. 02) 4. 50(4. 52) 6. 04(6. 08) 6. 81(6. 90) 6. 30(6. 37) 6. 44(6. 37) 4. 40(4. 39) 5. 75(5. 83) 6. 04(6. 08) 5. 28(5. 33) 6. 33(6. 37) 6. 57(6. 65) 6. 54(6. 65) 7. 22(7. 14) 6. 02(6. 12)
11. 50(11. 44) 10. 41(10. 46) 9. 41(9. 42) 11. 06(11. 02) 9. 99(9. 92) 10. 71(10. 63) 10. 49(10. 63) 9. 66(9. 63) 10. 64(10. 57) 10. 96(11. 02) 10. 15(10. 10) 10. 70(10. 63) 10. 33(10. 26) 10. 18(10. 26) 9. 54(9. 60) 10. 15(10. 21)
Tab le 2
C o m pd. 3a
H N M R data of co m pounds 3
1
H NMR (CDC l 3), D
8. 68(m,1H, Py -2-H ), 8. 05(d , J =7. 8H z , 1H, Py -4-H ), 7. 58(m,1H, Ph-6-H ), 7. 45(m,3H, Ph -3, 4, 5-3H ), 7. 33(d, J =
8. 4H z , 1H, Py -5-H ), 5. 89(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 21(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3)
8. 43(d, J =2. 1H z , 1H, Py -2-H ), 8. 05(dd, J =8. 4H z , 1H, Py -4-H ), 7. 58(m,1H, Ph-6-H ), 7. 45(m, 3H, Ph -3, 4, 5-3H ), 6. 88(d , J =8. 4H z , 1H, Pyri d i n-5H ), 5. 83(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 21(s , 2H, CH 2), 4. 78(q , 2H, CF 3CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 6H, NCH 3+OCH 3)
7. 73(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 61(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 42(m,3H, 3-Ph -3, 4, 5-3H ), 7. 37(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 28(m,1H, Ph -4-H ), 5. 86(s , 1H, Pyraz o-l 4-H ), 5. 19(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OC H 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3)
7. 68(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 59(m, 1H, Ph-6-H ), 7. 42(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 36(m, 1H, Ph-4-H ), 7. 34(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 86(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 20(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3) 7. 61(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 59(m,2H, 3-Ph -3, 5-2H ), 7. 48(m,2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 43(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 41(m, 1H, Ph -4-H ), 5. 83(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 18(s , 2H, CH 2), 3. 81(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 75(s , 3H, OCH 3), 3. 73(s , 3H, NCH 3) 7. 64(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 61(m,1H, Ph-6-H ), 7. 42(m,3H, 3-Ph-3, 5-2H +Ph-4-H ), 7. 34(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 86(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 20(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3) 7. 65(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 44(m,2H, 3-Ph -2, 6-2H ), 7. 30) 7. 38(m,5H, 3-Ph-3, 5-2H +Ph-3, 4, 5-3H ), 5. 72(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 25(s , 2H, CH 2), 3. 79(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 77(s , 3H, OCH 3), 3. 74(s , 3H, NCH 3), 1. 35(s , 9H, 3CH 3) 7. 61(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 53(m, 1H, 3-Ph -6-H ), 7. 39) 7. 43(m,4H, 3-Ph-2, 6-2H +Ph-3, 5-2H ), 7. 12(m, 1H, Ph-4-H ), 5. 83(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 18(s , 2H, CH 2), 3. 81(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 75(s , 3H, OCH 3), 3. 73(s , 3H, NCH 3), 2. 28(s , 3H, 3-Ph -4-CH 3), 2. 26(s , 3H, 3-Ph-3-CH 3)
7. 70(d , J =6. 3H z , 1H, Ph -6-H ), 7. 40(m,3H, 3-Ph -6-H +Ph-3, 5-2H ), 7. 10(m,3H, 3-Ph -3, 5-2H +Ph -4-H ), 5. 62(s , 1H, Pyraz o-l 4-H ), 5. 25(s , 2H, CH 2), 3. 78(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 77(s , 3H, OCH 3), 3. 49(s , 3H, NCH 3), 2. 37(s , 3H, 3-Ph -4-CH 3), 2. 16(s , 3H, 3-Ph -2-CH 3)
7. 74(d , J =8. 4H z , 1H, Ph-6-H ), 7. 59(m, 1H, 3-Ph-6-H ), 7. 45(m,1H, 3-Ph -3-H ), 7. 43(m, 1H, 3-Ph-5-H ), 7. 42(m,2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 25(m,1H, Ph -4-H ), 6. 07(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 20(s , 2H, CH 2), 3. 80(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 77(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3)
3b
3c
3d 3e 3f 3g 3h
3i
3j
C on ti nued C o m pd. 3k 3l
1
H NMR (CDC l 3), D
7. 64(m, 3H, Ph -6-H +3-Ph-2, 6-2H ), 7. 42(m, 3H, Ph -4-H +3-Ph -3, 5-2H ), 6. 90(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 79(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 18(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 81(s , 3H, PhOCH 3), 3. 75(s , 3H, OCH 3), 3. 74(s , 3H, NCH 3) 7. 57(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 47(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 43(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 41(m,1H, 3-Ph-4-H ), 7. 39(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 32(m, 1H, Ph -4-H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 90(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 79(s , 3H, OCH 3), 3. 62(s , 3H, NCH 3), 1. 90(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 64(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 43(m,2H, 3-Ph -2, 6-2H ), 7. 40(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 38(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 24(m, 1H, Ph -4-H ), 5. 31(s , 2H, CH 2), 3. 79(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 78(s , 3H, OCH 3), 3. 60(s , 3H, NCH 3), 1. 88(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 70(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 42(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 38(m, 2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 28(m, 1H, Ph -4-H ), 7. 20(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 31(s , 2H, CH 2), 3. 78(s , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 61(s , 3H, NCH 3), 2. 41(s , 2H, Ph -CH 3), 1. 89(s , 3H, Py -4-CH 3)
7. 71(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 38(m,3H, 3-Ph -6-H +Ph -3, 5-2H ), 7. 23(m, 1H, 3-Ph -2-H ), 7. 05(m, 2H, Ph-4-H +3-Ph-5-H ), 5. 31(, s 2H, CH 2), 3. 78(d , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 61(s , 3H, NCH 3), 2. 31(s , 6H, 3-Ph-2CH 3), 1. 88(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 72(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 38(m,3H, 3-Ph -6-H +Ph -3, 5-2H ), 7. 12(m, 1H, 3-Ph -3-H ), 7. 05(m, 2H, Ph-4-H +3-Ph-5-H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 78(s , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 43(s , 3H, NCH 3), 2. 37(s , 3H, 3-Ph -2-CH 3), 2. 10(s , 3H, 3-Ph -4-CH 3), 1. 75(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 70(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 46(m,2H, 3-Ph -2, 6-2H ), 7. 38(m,3H, 3-Ph-3, 5-2H +Ph-4-H ), 7. 30(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 79(s , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 63(s , 3H, NCH 3), 1. 90(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3), 1. 37(s , 9H, 3CH 3) 7. 70(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 40(m,3H, 3-Ph -2, 6-2H +Ph-4-H ), 7. 25(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 01(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 86(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 79(s , 6H, 2OCH 3), 3. 61(s , 3H, NCH 3), 1. 88(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
3m
3n
3o
3p
3q 3r
Tab le 3
Co m pound
3a 3b 3j
C ) H [1**********]0
C
I R data( M /cm-1) of co mpound s 3a , 3b , 3j
O
C ) O 1250
12501250
Characteri sti c peak 1510, 1460, 1440, 1200, 1110
1560, 1440, 11701550, 1440, 1200, 1110
Ph 840, 780
840, 760830, 770
1740
17401740
T ab l e 4 Fungicidal ac ti vities of the co m pounds 3(%)
Co m pound
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l 3m 3n 3o 3p 3q 3r A z oxystrob i n Kresoxi n-m et hyl Pyracl ostrob i n *
Death of the p l an ts .
P. oryzae /(mg #L -1) B. cinerea /(mg #L -1)
400400
[***********][***********]100100
[***********]0000505000
P. c u bensis /(mg #L -1) 4002512. [1**********]0*[***********][***********]0100
5510035
159810
10080100
9550100
[***********]
[1**********]60
0040
000
E. g ram inis /(mg #L -1) 400256. [***********][***********][***********]100
[1**********]0
859010098
306010075
100100100
100100100
9510065
[***********]0
[**************]
[1**********]00
1005080
100030
1. 566000
由此可以看出, 对于水稻稻瘟病, R 1为甲基或甲氧基取代的苯基时活性最好; 对黄瓜霜霉病和小麦白粉病, R 1为苯基或甲基取代苯基的化合物杀菌活性优于其它化合物, R 2为甲基的化合物杀菌活
性优于R 2为氢的化合物.
参 考 文 献
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D esign, Synthesis and B i oactivity of N e w
N -M ethoxycarba m ate Contai ning Pyrazo l e
LIM i a o , Z HANG Jin -Bo , YANG J-i Chun , LI Zh-i N ian , LI U Chang -Ling , LI Zheng -M ing
(1. State K ey Laboratory of E le m ento -organic Che m istry, R esearch Institute of E le m ento -organic Che m istry,
N ankai University, T ianjin 300071, Ch i na ;
2. Agroche m ical D iscovery D epart m ent , Sheny ang R esearc h Instit u te of Che m ical Industry, Shenyang 110021, China;
3. Colle g e of A pp lied Che m istry, Sheny ang Instit u te of Che m ical T echnology, Shenyang 110142, China)
1, 2
2, 3
2
2
2
1*
Abst ract S trob il u ri n s are one o f the m ost i m portant classes o f ag ricultura l f u ng ici d es . To d iscover ne w str ob-i l u rin analoguesw ith h i g h pesticida l acti v ity , a ser i e s of ne w N -m ethoxycar ba m ate derivati v es conta i n i n g subst-i tuted pyrazo les 3a ) 3r w ere synthesized fro m substit u ted aryl al k y l ketones as starti n g m aterial by ester ifica -1
ti o n , cyclizati o n and condensati o n . The str uctures o f substituted pyrazole derivati v es w ere con fir m ed by
H NMR, I R and e le m ental ana l y sis . Pre li m i n ary bio l o g ica l evaluati o n sho w tha t co m pounds 3have good f u ng ici d al activ ity aga i n st P. or yzae, P. cubensis and E. gram i n is at 400m g /L. The co m pounds w ith R 1=
m ethyl or m ethoxy substituted pheny l have best acti v ities against P. or yzae. The co m pounds w ith R 1=pheny l or m ethy l substituted pheny l have h i g her acti v iti e s aga i n st P. cubensis and E. gram i n is than the others and the co m pounds w ith R 2=m ethy l have higher acti v ities against fung i t h an thatw ith hydrogen .
K eywords Py razole ; N -M et h oxycarba m ate conta i n i n g pyrazo le ; B i o log ica l evaluati o n ; Fung ici d al activity
(Ed . :H, J , Z)
Vo. l 30
2009年7月
高等学校化学学报
CHEM I CAL J OURNAL OF CH I NESE UN I VERSI T I E S
No . 7
1348~1352
新型含吡唑环的N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物的设计、合成及生物活性
李 淼
1, 2
, 张金波, 杨吉春, 李志念, 刘长令, 李正名
2, 32221
(1. 南开大学元素有机化学国家重点实验室, 元素有机化学研究所, 天津300071; 2. 沈阳化工研究院新药合成室, 沈阳110021; 3. 沈阳化工学院化学系, 沈阳110142)
摘要 以苯(吡啶) 乙/丙酮类化合物为原料, 经酯化、环化和缩合三步制得新型含吡唑环的N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物3a~3r , 化合物及其中间体的化学结构经红外光谱、核磁共振谱及元素分析确认. 生物活性结果表明, 化合物3在400mg /L下分别对水稻稻瘟病、黄瓜霜霉病和小麦白粉病具有很好的防治效果. 对水稻稻瘟病, R 1为甲基或甲氧基取代的苯基时活性最好; 对于黄瓜霜霉病和小麦白粉病, R 1为苯基或甲基取代苯基的化合物杀菌活性优于其它化合物, R 2为甲基的化合物杀菌活性优于R 2为氢的化合物. 关键词 吡唑; N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物; 生物活性; 杀菌活性
中图分类号 O 626 文献标识码 A 文章编号 0251-0790(2009) 07-1348-05
S trob il u rins 类生物活性物质是在天然产物B -甲氧基丙烯酸酯的基础上发现的. 最简单的天然B -甲氧基丙烯酸酯类衍生物为1969年M usilex 从某种担子菌Oude m ansiella m ucida 中发现的Oude m ansi n A 和1977年Anke 等从另一种担子菌Strob ilurus tenacellus 中分离的Strobil u rin A . 20世纪80年代,
[2, 3]
Becker 等报道了Strob il u ri n s 类化合物能阻碍细胞色素b 和c1之间的电子传递而抑制线粒体呼吸的独特作用机制, 此作用机制不同于已有杀菌剂. 但天然产物由于光稳定性差且易挥发等原因不宜作为农用杀菌剂, 为此, 以其为模式合成了许多化合物作为农用杀菌剂, 并形成系列产品, 代表性品种有
[4~6]
嘧菌酯和醚菌酯等.
由于Strobil u rin 类杀菌剂所具有的独特作用机制、广泛的杀菌谱、优良的杀菌效果、良好的选择性和环境相容性, 使其成为杀菌剂创制与开发的热点. 含有N -甲氧基氨基甲酸酯(药效基团) 的Str ob-i l u rin 类杀菌剂, 其结构虽然与B -甲氧基丙烯酸酯类不同, 但具有相同的作用机理. 自2002年巴斯夫公
[7, 8]
司推出唑菌胺酯(Pyraclostr obin , 结果见Sche m e 1) 之后, 这类化合物成为S trob il u ri n 类杀菌剂研究的另一热点.
[1]
Schem e 1 Stru ctures of strob il ur i n
本文以唑菌胺酯为先导, 通过改变吡唑环取代基的位置, 在吡唑环的1位上引入甲基, 3位上引入杂环, 设计并合成了一系列新型N -甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物. 该类化合物对鞭毛菌、结合菌、子囊菌、担子菌及半知菌引起的植物病害具有良好的防治效果. 其杀菌谱广, 杀菌活性高, 同时具有比较突出的离体杀菌活性, 对霜霉病、白粉病及稻瘟病等有优异的防治效果
收稿日期:2008-11-13.
基金项目:国家/十一五0科技支撑项目(批准号:2006BAE 01A01-2) 资助.
联系人简介:李正名, 男, 教授, 博士生导师, 中国工程院院士, 主要从事有机化学和农药化学领域的研究. E-m ai:l nk z m @l fi neche m b i o . cn
[9]
. 具体合成方法见
Sche m e
2.
Sch e m e 2 Syn thetic rou tes of co mpound s 3
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂
天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪; FTS -40(B iorad) 红外光谱仪; M ercury 300(Varian) 核磁共
振仪(溶剂为CDC l 3, TMS 为内标); EA1106元素分析仪(Fisons). 所用试剂均为国产分析纯. 1. 2 实验过程1. 2. 1 中间体的合成 按照文献[10~12]的方法, 以苯(吡啶) 乙/丙酮类化合物为原料, 与碳酸二甲酯反应制备3-取代苯(吡啶) 基-3-氧丙酸甲酯(1), 中间体1与甲基肼在甲醇中回流制得取代的3-取代苯(吡啶) 基-1-甲基-1H-5-羟基吡唑(2). 1. 2. 2 目标化合物的合成 将用石油醚洗过的质量分数为60%的氢化钠(10mm o l) 加入到反应瓶中, 加入5m L N , N -二甲基甲酰胺, 然后加入中间体2(5mmo l), 室温搅拌2m i n 后加入中间体4(515mmo l), 在60e 下搅拌反应2h , TLC 监测反应完毕. 将反应液倒入50mL 饱和食盐水中, 用30m L 乙酸乙酯进行萃取, 干燥脱溶后, 柱层析纯化得产品.
1. 3 生物活性测定方法
药液配制:取待测化合物, 用丙酮/甲醇(体积比1B 1) 的混合溶剂溶解后, 用含质量分数为011%的吐温80的水稀释至所需浓度. 空白对照:以丙酮/甲醇/水(体积比为1B 1B 2, 含011%吐温80) 处理. 试验材料、喷药处理及调查方法等参考文献[13~15]方法进行. 按0~100分级, 0表示无活性, 100表示抑制率或防治效果为100%.
2 结果与讨论
2. 1 中间体及目标化合物的合成
目标化合物的合成反应是典型的亲核取代反应, 以D M F 等极性非质子溶剂为溶剂, 以K 2CO 3为缚酸剂, 在60~80e 反应. 在实验中还发现, 在摩尔配比方面, 如果中间体2-溴甲基-N -甲氧基-苯基氨基甲酸甲酯过量, 则容易产生副产物, 而中间体苄溴过量会给后处理带来很多麻烦, 最终我们选用1B 1的摩尔比. 2. 2 目标化合物的表征及杀菌活性
1
化合物3的物化参数、H NMR 和红外光谱数据列于表1~表3. 在红外光谱中, 酯羰基伸缩振动吸收频率在1740c m 处为一个强峰. 其H NMR 数据显示, D 5120~5132处有C H 2的单峰, 酯上甲基与甲氧基的化学位移接近, 甚至重合在约D 3178处, 吡唑1位的甲基在D 3140~3170处出现一单峰.
由表4可知, 对照药剂嘧菌酯、醚菌酯和唑菌胺酯在400m g /L浓度下均具有很好的杀菌活性, 在此浓度下化合物3对4种病害的活性与对照药剂相当或低于对照药剂. 总体来说, R 1为苯基取代的化合物活性优于吡啶基取代的化合物. 对水稻稻瘟病来说, 苯环上为2个甲基(3h , 3, i 3o , 3p) 或4位为甲氧基(3k, 3r) 取代的化合物活性最好; 该类化合物对黄瓜灰霉病来说防治效果均不理想. 对黄瓜霜霉病苯环4位为氯取代的化合物(3d , 3m ) 防效较差, 对小麦白粉病, 苯环4位为氯(3d , 3m ) 和叔丁基(3g , 3q) 取代不利于对小麦白粉病的防治. R 2为甲基的化合物(3l ~3r) 对黄瓜霜霉病和小麦白粉病的
-1
1
杀菌活性优于R 2为氢的化合物(3c ~3k). 化合物3n 和3p 在1215mg /L浓度下对黄瓜霜霉病的防治效果达到95%以上, 与嘧菌酯相当, 明显高于醚菌酯; 化合物3, l 3n 和3o 在1156m g /L下对小麦白粉病的防治效果达到95%以上, 与醚菌酯相当, 明显高于嘧菌酯和唑菌胺酯.
Tab l e 1 Physical data of co mpound s 3
C o m pd. 3a
R 1
R 2H
Y i eld(%) 52. 3
m. p. /e O il
E l e m. ana. l (%, Calcd . )
C 56. 57(56. 65)
H 4. 79(4. 75)
N 13. 88(13.
91)
3b H 49. 6
114) 11654. 11(54. 08) 4. 59(4. 54) 11. 96(12. 01)
3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l 3m 3n 3o 3p 3q 3r
Ph 4-C l ) Ph 4-B r ) Ph 4-CH 3) Ph 4-t -C 4H 9) Ph 3, 4-d -i CH 3) Ph 2, 4-d -i CH 3) Ph 2, 4-d -i C l ) Ph 4-CH 3O ) Ph Ph 4-C l ) Ph 4-CH 3) Ph 3, 4-d -i CH 3) Ph 2, 4-d -i CH 3) Ph 4-t -C 4H 9) Ph 4-CH 3O ) Ph
H H H H H H H H H CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3
60. 553. 455. 846. 763. 760. 958. 456. 159. 656. 349. 457. 955. 658. 560. 853. 5
O il O il 90) 9292) 96103) 106120) 123O il 88) 91O il O il O il O il O il O il 164) 166O il
1
65. 34(65. 38) 59. 81(59. 78) 53. 87(53. 82) 66. 08(66. 13) 68. 17(68. 06) 66. 68(66. 82) 66. 93(66. 82) 55. 07(55. 06) 63. 63(63. 46) 66. 22(66. 13) 60. 72(60. 65) 66. 74(66. 82) 67. 31(67. 46) 67. 72(67. 46) 68. 50(68. 63) 64. 35(64. 22)
5. 69(5. 76) 5. 05(5. 02) 4. 50(4. 52) 6. 04(6. 08) 6. 81(6. 90) 6. 30(6. 37) 6. 44(6. 37) 4. 40(4. 39) 5. 75(5. 83) 6. 04(6. 08) 5. 28(5. 33) 6. 33(6. 37) 6. 57(6. 65) 6. 54(6. 65) 7. 22(7. 14) 6. 02(6. 12)
11. 50(11. 44) 10. 41(10. 46) 9. 41(9. 42) 11. 06(11. 02) 9. 99(9. 92) 10. 71(10. 63) 10. 49(10. 63) 9. 66(9. 63) 10. 64(10. 57) 10. 96(11. 02) 10. 15(10. 10) 10. 70(10. 63) 10. 33(10. 26) 10. 18(10. 26) 9. 54(9. 60) 10. 15(10. 21)
Tab le 2
C o m pd. 3a
H N M R data of co m pounds 3
1
H NMR (CDC l 3), D
8. 68(m,1H, Py -2-H ), 8. 05(d , J =7. 8H z , 1H, Py -4-H ), 7. 58(m,1H, Ph-6-H ), 7. 45(m,3H, Ph -3, 4, 5-3H ), 7. 33(d, J =
8. 4H z , 1H, Py -5-H ), 5. 89(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 21(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3)
8. 43(d, J =2. 1H z , 1H, Py -2-H ), 8. 05(dd, J =8. 4H z , 1H, Py -4-H ), 7. 58(m,1H, Ph-6-H ), 7. 45(m, 3H, Ph -3, 4, 5-3H ), 6. 88(d , J =8. 4H z , 1H, Pyri d i n-5H ), 5. 83(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 21(s , 2H, CH 2), 4. 78(q , 2H, CF 3CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 6H, NCH 3+OCH 3)
7. 73(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 61(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 42(m,3H, 3-Ph -3, 4, 5-3H ), 7. 37(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 28(m,1H, Ph -4-H ), 5. 86(s , 1H, Pyraz o-l 4-H ), 5. 19(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OC H 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3)
7. 68(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 59(m, 1H, Ph-6-H ), 7. 42(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 36(m, 1H, Ph-4-H ), 7. 34(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 86(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 20(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3) 7. 61(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 59(m,2H, 3-Ph -3, 5-2H ), 7. 48(m,2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 43(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 41(m, 1H, Ph -4-H ), 5. 83(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 18(s , 2H, CH 2), 3. 81(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 75(s , 3H, OCH 3), 3. 73(s , 3H, NCH 3) 7. 64(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 61(m,1H, Ph-6-H ), 7. 42(m,3H, 3-Ph-3, 5-2H +Ph-4-H ), 7. 34(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 86(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 20(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 76(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3) 7. 65(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 44(m,2H, 3-Ph -2, 6-2H ), 7. 30) 7. 38(m,5H, 3-Ph-3, 5-2H +Ph-3, 4, 5-3H ), 5. 72(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 25(s , 2H, CH 2), 3. 79(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 77(s , 3H, OCH 3), 3. 74(s , 3H, NCH 3), 1. 35(s , 9H, 3CH 3) 7. 61(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 53(m, 1H, 3-Ph -6-H ), 7. 39) 7. 43(m,4H, 3-Ph-2, 6-2H +Ph-3, 5-2H ), 7. 12(m, 1H, Ph-4-H ), 5. 83(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 18(s , 2H, CH 2), 3. 81(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 75(s , 3H, OCH 3), 3. 73(s , 3H, NCH 3), 2. 28(s , 3H, 3-Ph -4-CH 3), 2. 26(s , 3H, 3-Ph-3-CH 3)
7. 70(d , J =6. 3H z , 1H, Ph -6-H ), 7. 40(m,3H, 3-Ph -6-H +Ph-3, 5-2H ), 7. 10(m,3H, 3-Ph -3, 5-2H +Ph -4-H ), 5. 62(s , 1H, Pyraz o-l 4-H ), 5. 25(s , 2H, CH 2), 3. 78(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 77(s , 3H, OCH 3), 3. 49(s , 3H, NCH 3), 2. 37(s , 3H, 3-Ph -4-CH 3), 2. 16(s , 3H, 3-Ph -2-CH 3)
7. 74(d , J =8. 4H z , 1H, Ph-6-H ), 7. 59(m, 1H, 3-Ph-6-H ), 7. 45(m,1H, 3-Ph -3-H ), 7. 43(m, 1H, 3-Ph-5-H ), 7. 42(m,2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 25(m,1H, Ph -4-H ), 6. 07(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 20(s , 2H, CH 2), 3. 80(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 77(s , 3H, OCH 3), 3. 75(s , 3H, NCH 3)
3b
3c
3d 3e 3f 3g 3h
3i
3j
C on ti nued C o m pd. 3k 3l
1
H NMR (CDC l 3), D
7. 64(m, 3H, Ph -6-H +3-Ph-2, 6-2H ), 7. 42(m, 3H, Ph -4-H +3-Ph -3, 5-2H ), 6. 90(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 79(s , 1H, Pyrazo-l 4-H ), 5. 18(s , 2H, CH 2), 3. 82(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 81(s , 3H, PhOCH 3), 3. 75(s , 3H, OCH 3), 3. 74(s , 3H, NCH 3) 7. 57(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 47(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 43(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 41(m,1H, 3-Ph-4-H ), 7. 39(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 32(m, 1H, Ph -4-H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 90(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 79(s , 3H, OCH 3), 3. 62(s , 3H, NCH 3), 1. 90(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 64(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 43(m,2H, 3-Ph -2, 6-2H ), 7. 40(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 38(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 7. 24(m, 1H, Ph -4-H ), 5. 31(s , 2H, CH 2), 3. 79(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 78(s , 3H, OCH 3), 3. 60(s , 3H, NCH 3), 1. 88(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 70(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 42(m, 2H, 3-Ph-2, 6-2H ), 7. 38(m, 2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 28(m, 1H, Ph -4-H ), 7. 20(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 31(s , 2H, CH 2), 3. 78(s , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 61(s , 3H, NCH 3), 2. 41(s , 2H, Ph -CH 3), 1. 89(s , 3H, Py -4-CH 3)
7. 71(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 38(m,3H, 3-Ph -6-H +Ph -3, 5-2H ), 7. 23(m, 1H, 3-Ph -2-H ), 7. 05(m, 2H, Ph-4-H +3-Ph-5-H ), 5. 31(, s 2H, CH 2), 3. 78(d , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 61(s , 3H, NCH 3), 2. 31(s , 6H, 3-Ph-2CH 3), 1. 88(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 72(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 38(m,3H, 3-Ph -6-H +Ph -3, 5-2H ), 7. 12(m, 1H, 3-Ph -3-H ), 7. 05(m, 2H, Ph-4-H +3-Ph-5-H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 78(s , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 43(s , 3H, NCH 3), 2. 37(s , 3H, 3-Ph -2-CH 3), 2. 10(s , 3H, 3-Ph -4-CH 3), 1. 75(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
7. 70(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 46(m,2H, 3-Ph -2, 6-2H ), 7. 38(m,3H, 3-Ph-3, 5-2H +Ph-4-H ), 7. 30(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 79(s , 6H, OCH 3+CO 2CH 3), 3. 63(s , 3H, NCH 3), 1. 90(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3), 1. 37(s , 9H, 3CH 3) 7. 70(m, 1H, Ph -6-H ), 7. 40(m,3H, 3-Ph -2, 6-2H +Ph-4-H ), 7. 25(m,2H, 3-Ph-3, 5-2H ), 7. 01(m, 2H, Ph -3, 5-2H ), 5. 32(s , 2H, CH 2), 3. 86(s , 3H, CO 2CH 3), 3. 79(s , 6H, 2OCH 3), 3. 61(s , 3H, NCH 3), 1. 88(s , 3H, Pyrazo-l 4-CH 3)
3m
3n
3o
3p
3q 3r
Tab le 3
Co m pound
3a 3b 3j
C ) H [1**********]0
C
I R data( M /cm-1) of co mpound s 3a , 3b , 3j
O
C ) O 1250
12501250
Characteri sti c peak 1510, 1460, 1440, 1200, 1110
1560, 1440, 11701550, 1440, 1200, 1110
Ph 840, 780
840, 760830, 770
1740
17401740
T ab l e 4 Fungicidal ac ti vities of the co m pounds 3(%)
Co m pound
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l 3m 3n 3o 3p 3q 3r A z oxystrob i n Kresoxi n-m et hyl Pyracl ostrob i n *
Death of the p l an ts .
P. oryzae /(mg #L -1) B. cinerea /(mg #L -1)
400400
[***********][***********]100100
[***********]0000505000
P. c u bensis /(mg #L -1) 4002512. [1**********]0*[***********][***********]0100
5510035
159810
10080100
9550100
[***********]
[1**********]60
0040
000
E. g ram inis /(mg #L -1) 400256. [***********][***********][***********]100
[1**********]0
859010098
306010075
100100100
100100100
9510065
[***********]0
[**************]
[1**********]00
1005080
100030
1. 566000
由此可以看出, 对于水稻稻瘟病, R 1为甲基或甲氧基取代的苯基时活性最好; 对黄瓜霜霉病和小麦白粉病, R 1为苯基或甲基取代苯基的化合物杀菌活性优于其它化合物, R 2为甲基的化合物杀菌活
性优于R 2为氢的化合物.
参 考 文 献
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D esign, Synthesis and B i oactivity of N e w
N -M ethoxycarba m ate Contai ning Pyrazo l e
LIM i a o , Z HANG Jin -Bo , YANG J-i Chun , LI Zh-i N ian , LI U Chang -Ling , LI Zheng -M ing
(1. State K ey Laboratory of E le m ento -organic Che m istry, R esearch Institute of E le m ento -organic Che m istry,
N ankai University, T ianjin 300071, Ch i na ;
2. Agroche m ical D iscovery D epart m ent , Sheny ang R esearc h Instit u te of Che m ical Industry, Shenyang 110021, China;
3. Colle g e of A pp lied Che m istry, Sheny ang Instit u te of Che m ical T echnology, Shenyang 110142, China)
1, 2
2, 3
2
2
2
1*
Abst ract S trob il u ri n s are one o f the m ost i m portant classes o f ag ricultura l f u ng ici d es . To d iscover ne w str ob-i l u rin analoguesw ith h i g h pesticida l acti v ity , a ser i e s of ne w N -m ethoxycar ba m ate derivati v es conta i n i n g subst-i tuted pyrazo les 3a ) 3r w ere synthesized fro m substit u ted aryl al k y l ketones as starti n g m aterial by ester ifica -1
ti o n , cyclizati o n and condensati o n . The str uctures o f substituted pyrazole derivati v es w ere con fir m ed by
H NMR, I R and e le m ental ana l y sis . Pre li m i n ary bio l o g ica l evaluati o n sho w tha t co m pounds 3have good f u ng ici d al activ ity aga i n st P. or yzae, P. cubensis and E. gram i n is at 400m g /L. The co m pounds w ith R 1=
m ethyl or m ethoxy substituted pheny l have best acti v ities against P. or yzae. The co m pounds w ith R 1=pheny l or m ethy l substituted pheny l have h i g her acti v iti e s aga i n st P. cubensis and E. gram i n is than the others and the co m pounds w ith R 2=m ethy l have higher acti v ities against fung i t h an thatw ith hydrogen .
K eywords Py razole ; N -M et h oxycarba m ate conta i n i n g pyrazo le ; B i o log ica l evaluati o n ; Fung ici d al activity
(Ed . :H, J , Z)