类泛素蛋白FAT10介导的蛋白酶体降解途径_胡俊文

ISSN1007-7626

CN11-3870/Q

中国生物化学与分子生物学报http：//cjbmb．bjmu．edu．cn

ChineseJournalofBiochemistryandMolecularBiology

2014年5月30（5）：421～425

··综述

类泛素蛋白FAT10介导的蛋白酶体降解途径

胡俊文，邵江华

*

(南昌大学第二附属医院普外科，南昌330006)

proteasomesystem，UPS)是细胞内蛋白质降解的一个重要途摘要泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-径，在此过程中，泛素需要通过酶级联途径与靶蛋白形成多聚泛素化链，才能被26S蛋白酶体识别并降解，而泛素单体并不能有效启动蛋白酶体降解信号．FAT10(humanleukocyteantigenF-associatedtranscript10)是唯一能直接介导蛋白酶体降解途径的类泛素蛋白(ubiquitin-likemodifiers，UBLs)，不仅与泛素结构相似，而且在功能上也类似，但其调节靶蛋白降解途径不依赖于

FAT10单体能有效结合26S蛋白酶体，泛素．与泛素相比，并高效调节蛋白酶体降解．因此，FAT10-proteasomesystem，FPS)是1条独立于泛素之外的蛋白质降解途蛋白酶体降解途径(FAT10-FPS在调控细胞生物学功能方面发挥重要作用，径．近年研究发现，并受到广泛关注，本文就FAT10-蛋白酶体降解途径的研究做一综述．

关键词FAT10;类泛素蛋白;泛素;蛋白酶体中图分类号

Q71

Ubiquitin-likeProteinFAT10-mediatedProteasomeDegradation

HUJun-Wen，SHAOJiang-Hua*

（DepartmentofGeneralSurgery，SecondAffiliatedHospitalofNanchangUniversity，Nanchang330006，China）

AbstractUbiquitin-proteasomesystem（UPS）isanimportantpathwaytodegradeintracellularproteins，whilelinkageofaproteinwithasingleubiquitindoesnotserveasadegradationsignalfortheproteasome．Poly-ubiquitinchainsviatheenzymecascadeswiththetargetproteinsleadtoefficient

proteasomaldegradation．Ubiquitin-likemodifiershavenotbeenshowntodirectlymeditateproteasomal

degradationexceptforhumanleukocyteantigenF-associatedtranscript10（FAT10）whichhasasimilar

structureandfunctionwithubiquitin，moreover，incontrasttoubiquitin，asingleFAT10sufficestobindtothe26Sproteasomeandtoefficientlymediateproteasomaldegradationinaubiquitin-independent

manner．Thus，FAT10-proteasomesystem（FPS）isanindependentproteindegradationpathway．In

recentyears，somestudieshavefoundthattheFPSplaysasignificantroleintheregulationofcytobiologyfunctions，andtheFPShasalsoattractedmorewidespreadattention．Here，wereviewthedateonFAT10-proteasomedegradationpathway．

KeywordshumanleukocyteantigenF-associatedtranscript10（FAT10）；ubiquitin-likemodifier；

ubiquitin；proteasome

proteasome泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-system，UPS），是溶酶体之外细胞内大多数长寿命．泛素通过一

系列酶促反应与底物蛋白形成多聚泛素化链，从和短寿命蛋白质的主要降解途径

DNA修复而参与细胞凋亡、细胞周期、信号转导、等细胞生命活动，对调控细胞正常生理过程具有likeproteins，重要意义．类泛素蛋白（ubiquitin-UBLs）是一类与泛素有着部分同源序列或者功能相近的小蛋白家族

［3］

［2］

［1］

antigenF-associatedtranscript10）是UBLs家族的新

10-18；接受日期：2014-01-02收稿日期：2013-国家自然科学基金项目（No．81060196）

*

联系人Tel：0791-86265564；E-mail：shao5022@163．com

Ｒeceived：October18，2013；Accepted：January2，2014

SupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina（No．81060196）

*

CorrespondingauthorTel：0791-86265564；

．FAT10（humanleukocyte

E-mail：shao5022@163．com

成员，作为唯一能通过26S蛋白酶体直接调节靶

FAT10在细胞周期、蛋白降解的UBLs，细胞凋亡、

［4，5］

，肿瘤发生等细胞生命活动中发挥重要作用近FAT10年来对其研究引起广泛关注．与泛素一样，

FAT10化修饰底物蛋白从而参与细胞生命活

［18，19］

．动

2

2．1

FAT10调控蛋白质降解的通路

FAT10降解蛋白质的酶级联途径

通过相似的酶级联途径结合底物，但FAT10调控

靶蛋白的降解不依赖于泛素，它直接结合26S蛋白酶体，是1种新的蛋白酶体降解途径．与泛素相

FAT10单体就比，它与26S蛋白酶体结合更高效，能有效结合26S蛋白酶体，而泛素至少需要4个泛

素单体形成多聚泛素链，方能使底物被26S蛋白酶体识别降解

［6］

泛素降解靶蛋白是通过一系列酶级联途径实现

的，该途径由泛素活化酶E1（ubiquitinactivatingenzyme，E1）、congjugating泛素结合酶E2（ubiquitin-enzymes，E2）、泛素连接酶E3（ubiquitinligases，E3）、26S蛋白酶体和泛素解离酶（deubiqitinatingenzymes，DUB）等构成．首先，在ATP参与下，泛素C-末端甘氨酸与E1半胱氨酸活性位点形成硫酯键，接着连接在E1上的泛素被转移到E2的活化半胱氨酸位点，最后E3特异性识别底物，使泛素与底

［20，21］

．当第1个物的赖氨酸残基结合形成异肽键

泛素分子连接到靶蛋白上后，另一些泛素分子在E3

催化下与底物相连的泛素分子的第48位赖氨酸残基连接，形成一条多聚泛素化链．完成泛素化的蛋白质结构被展平进入26S蛋白酶体，在26S催化中心被降解，在底物降解之前泛素分子被DUB从底物

［22］

FAT10调控上水解下来，循环利用．研究显示，靶蛋白降解的酶级联途径与泛素相似．但是，研E2酶，而是究并未发现FAT10拥有自己特异的E1、

与泛素共用这2种酶．目前已发现类泛素修饰激活

likemodifieractivatingenzyme6，酶6（ubiquitin-UBA6）可以同时激活泛素和FAT10．相比泛素，

FAT10与UBA6的结合更紧密［23］．在HEK293细胞中通过ＲNA干扰技术沉默UBA6的表达，可以抑制FAT10和底物蛋白的共价结合，进一步揭示UBA6

［24，25］

．FAT10和泛素是唯一能激活FAT10的E1酶

共用的E2酶为USE1（UBA6specificE2

［9］

．本文系统阐述FAT10调控靶蛋

白降解的途径．

1FAT10的结构与功能

FAT10属于类泛素蛋白UBLs家族，最早被作

为非Ⅰ类基因在人的Ⅰ类主要组织相容性复合体

（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）区域被发．FAT10基因的编码区包含2个泛素样区域，因此最初被称为双泛素．FAT10蛋白是由165个氨基现

酸残基组成的18kD蛋白质，其N-端和C-端分别有29%和36%的成分与泛素相同［8］．与泛素类似，FAT10蛋白的C-末端也有2个含游离甘氨酸的结

［9］

构域，它的作用是共价结合底物蛋白质．FAT10表与泛素在全身各组织广泛表达相比，达相对比较局限，它通常只在胸腺、淋巴结、脾等免

［10-12］

．然而，疫系统表达在促炎细胞因子干扰素-γ

IFN-（proinflammatorycytokinesinterferon-γ，γ）和肿［7］

瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）联合

FAT10几乎在所有组织中都显著表诱导刺激下，

．研究显示，FAT10在多种细胞生物学行为

［4］

FAT10在多种癌中发挥主要作用．Lim等发现，达

症中高表达，并参与细胞周期调控．有研究表明，

FAT10与抑癌基因p53密切相关，p53可以一方面，与FAT10的启动子直接结合，从而抑制FAT10的表［14］

FAT10又能共价修饰p53，达，并且提另一方面，

［15］

高p53的转录活性．FAT10与p53的相互作用提

FAT10在肿瘤发生中发挥重要作用［16］．Ｒaasi示，［8，13］

enzyme）［26］．酵母双杂交分析揭示，USE1可与

FAT10相互作用，并且在体外形成硫酯键连接

．降低USE1的表达能抑制FAT10与靶蛋

白的结合，提示USE1是FAT10重要的E2酶．有意

［24，25］

FAT10通过共价结合靶蛋白诱导细胞凋提示，

［17］

FAT10通过抑制心肌亡．本室的最新研究揭示，

细胞凋亡在保护心肌细胞方面发挥作用．以上研究等

FAT10在细胞周期、表明，肿瘤发生、细胞凋亡等细胞生物学过程中发挥关键作用．随着FAT10功能研FAT10调控蛋白质降解的功能逐渐究的不断深入，

FAT10通过被发掘，并日益受到重视．研究发现，

［5］

USE1不仅是FAT10化的E2酶，义的是，还是它的1

［24，25］

．FAT10的E3酶和解离酶至今未被发种底物

E3酶是FAT10泛素化过程中特异识别底物所现，

必须的，但解离酶是否存在目前仍无定论．在调节

FAT10与泛素不同，底物蛋白降解过程中，其并非在降解底物蛋白之前从26S蛋白酶体上脱离，而是随

着底物蛋白一起被26S蛋白酶体降解，并且此过程是快速而不可逆的离酶可能并不存在．

［9］

．这些证据显示，FAT10的解

2.2

FAT10通过26S蛋白酶体降解蛋白质Ｒaasi等［27］首先发现，FAT10和其共价结合物赖泛素化的底物蛋白降解却被阻滞．这再次证明，

FAT10的降解不依赖于泛素．最重要的结论是，在体外实验去除多聚泛素化酶的条件下，将融合蛋白和纯化的26S蛋白酶体共同孵育，监测另1种放射DHFＲ的降解．结果显示，性融合蛋白FAT10-FAT10-DHFＲ融合蛋白通过26S蛋白酶体被有效降解

［38］

通过26S蛋白酶体降解．当在细胞中加入蛋白酶体

抑制剂MG132后发现，野生型FAT10的C-端甘氨酸残基突变型FAT10（裣GG）与其共价结合物都会

FAT10和其共价结合物的降解由积聚．他们推测，

26S蛋白酶体介导，且此降解过程不受FAT10C-端2个甘氨酸残基的影响．Hipp等研究显示，FAT10与GFP（greenfluorescentprotein），DHFＲ（dihydrofolatereductase）组成融合蛋白后，它们的半衰期会减少，这与发生在泛素和GFP融合蛋白的现象一致，进一步说明FAT10是通过26S蛋白酶体调

［9，28］

．控蛋白质降解

在鉴定FAT10的1种非共价结合物NUB1L

（UBL/UBAdomainproteinNEDD8ultimatebuster-1long）的研究中同样发现，FAT10标记底物蛋白的降

［29，30］

．解过程是通过26S蛋白酶体途径进行调控的NUB1L通过N-C端的3个UBA区端的UBL区域、

域分别与蛋白酶体和FAT10结合，从而加速FAT10

［31］

的蛋白酶体降解．随后的研究进一步揭示，真正促进FAT10蛋白酶体降解的是NUB1L的UBL结构

．

FAT10作为1种非依赖多聚泛素化降解标签的

［39］

观点，最近却受到Buchsbaum等的挑战和质疑．FAT10介导的蛋白酶体降解依赖于泛素．他们提出，他们发现，在泛素突变和E1酶失活的情况下，FAT10自身的降解被抑制．同时发现，FAT10的底物蛋白同样需要被泛素化才能被26S蛋白酶体降解．FAT10蛋白酶体降解途径是否依赖于泛素仍需进一步研究．

3FAT10的结合底物

需要先为了更好地研究FAT10的生物学功能，

确定FAT10结合的靶蛋白，包括共价结合底物和非

［5］

FAT10可能共价相互作用物．Ｒassi等研究显示，

通过共价结合靶蛋白诱导细胞凋亡．Buchsbaum

域，而UBA区域是结合FAT10所需要的，但并不能

［32］

NUBIL促进加快FAT10的降解．最新研究显示，

FAT10蛋白酶体降解是通过26S蛋白酶体亚单位ＲPN10N-端的VWA（vonWillebrandA）区域．VWA

NUB1L和FAT10通过是ＲPN10的关键功能区域，

VWA区域共同结合ＲPN10，从而促进FAT10的蛋

［33，34］

．白酶体降解2.3

FAT10蛋白酶体降解途径不依赖于泛素

FAT10是否以非依赖多聚泛素化的蛋白酶体途

［35-37］

［9］

FAT10通过共价修饰底物蛋白等进一步揭示，

LＲＲFIP2（leucine-richrepeatFli-1-interactingprotein

［13］

2）抑制NF-KB的活性，从而诱导凋亡．Liu等研FAT10与有丝分裂检查点蛋白-MAD2非共究发现，

［41］

FAT10在HCT116细价结合．Ｒen等研究显示，

胞中的高表达可以减少细胞周期前中期MAD2在

［40］

着丝粒上的定位，从而导致有丝分裂过程中染色体

［18］

不分离和染色体不稳定．Aichem等通过大量的光谱学分析，鉴定出569种FAT10的结合蛋白，其中169种可能是共价结合．FAT10通过与这些蛋白质相互作用，参与细胞自我吞噬、细胞周期调控、细

［42］

胞凋亡、癌症形成等细胞生物学行为．Merbl等通过基因芯片技术发现324种FAT10的靶蛋白，其中一部分参与细胞周期和有丝分裂的调控．Leng等运用液相色谱法联合质谱分析法，也鉴定了175种FAT10化的底物蛋白质，FAT10并由此发现，参与蛋白翻译、蛋白折叠、大分子的复杂装配等生物学过程．我们的研究工作

，也鉴定出1种FAT10的新底物真核翻译延伸因子1A1（eukaryotictranslationelongationfactor1A1，eEF1A1），并且通过

eEF1A1的mＲNA下调肝癌细胞中的FAT10发现，

和蛋白质水平也随之下调．由于eEF1A1参与多种FAT10与eEF1A1结合癌症的发生发展，由此推测，

［43］

［19］

．Hipp等径调节靶蛋白的降解仍存在争议

FAT10通过蛋白酶体途径调节底物蛋白研究证明，

的降解不依赖于泛素．他们将FAT10中全部17个

赖氨酸位点突变成精氨酸，从而消除泛素化对FAT10的影响，随后通过放射性脉冲追踪实验，显示野生型FAT10和赖氨酸缺失型FAT10蛋白酶体降FAT10蛋白酶体降解不依赖解速率相同．这说明，

泛素．在啤酒酵母菌中，用放线菌酮追踪野生型和赖氨酸突变型FAT10的降解验证了同样的结［34］

GFP融合蛋白来论．HiPP等还通过检测FAT10-说明上述结论．他们在泛素E1酶UBE1失活的情

GFP融合蛋况下，运用放射性脉冲标记监测FAT10-白的降解变化，结果显示，即使泛素激活酶UBE1失

FAT10-GFP融合蛋白的降解也不受影响，活，而依

424中国生物化学与分子生物学报第30卷

可能参与肿瘤细胞的生物学行为．然而，上述鉴定出的FAT10结合物只是FAT10底物中很少的部分，更多的FAT10靶蛋白期待被发现，为更全面深入的研究FAT10的生物学功能提供重要的依据．

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4问题与展望

FAT10-蛋白酶体降解途径是独立于泛素-蛋白

酶体途径外的1条新的生物体内蛋白质降解途径，虽然近年来此方面的研究不断增加，但尚处在初级阶段，许多问题有待解决．目前仍并不清楚对泛素、FAT10双特异性的E1酶UBA6、E2酶USE1是如何区别泛素化的底物和FAT10化的底物，它们之间是否存在某种关联．FAT10化的E3酶仍在鉴定中，对于是否存在去FAT10化酶还存在疑问．FAT10通过FAT10化修饰底物蛋白调控众多细胞生命活动，尤其是肿瘤的发生发展，但其具体调控机制不清楚．因此，揭开FAT10-蛋白酶体途径的具体机制，将为癌症治疗提供新的思路和方向，也促使更深入了解FAT10化调控的细胞生物学行为．参考文献（Ｒeferences）

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类泛素蛋白FAT10介导的蛋白酶体降解途径

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(南昌大学第二附属医院普外科，南昌330006)

proteasomesystem，UPS)是细胞内蛋白质降解的一个重要途摘要泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-径，在此过程中，泛素需要通过酶级联途径与靶蛋白形成多聚泛素化链，才能被26S蛋白酶体识别并降解，而泛素单体并不能有效启动蛋白酶体降解信号．FAT10(humanleukocyteantigenF-associatedtranscript10)是唯一能直接介导蛋白酶体降解途径的类泛素蛋白(ubiquitin-likemodifiers，UBLs)，不仅与泛素结构相似，而且在功能上也类似，但其调节靶蛋白降解途径不依赖于

FAT10单体能有效结合26S蛋白酶体，泛素．与泛素相比，并高效调节蛋白酶体降解．因此，FAT10-proteasomesystem，FPS)是1条独立于泛素之外的蛋白质降解途蛋白酶体降解途径(FAT10-FPS在调控细胞生物学功能方面发挥重要作用，径．近年研究发现，并受到广泛关注，本文就FAT10-蛋白酶体降解途径的研究做一综述．

关键词FAT10;类泛素蛋白;泛素;蛋白酶体中图分类号

Q71

Ubiquitin-likeProteinFAT10-mediatedProteasomeDegradation

HUJun-Wen，SHAOJiang-Hua*

（DepartmentofGeneralSurgery，SecondAffiliatedHospitalofNanchangUniversity，Nanchang330006，China）

AbstractUbiquitin-proteasomesystem（UPS）isanimportantpathwaytodegradeintracellularproteins，whilelinkageofaproteinwithasingleubiquitindoesnotserveasadegradationsignalfortheproteasome．Poly-ubiquitinchainsviatheenzymecascadeswiththetargetproteinsleadtoefficient

proteasomaldegradation．Ubiquitin-likemodifiershavenotbeenshowntodirectlymeditateproteasomal

degradationexceptforhumanleukocyteantigenF-associatedtranscript10（FAT10）whichhasasimilar

structureandfunctionwithubiquitin，moreover，incontrasttoubiquitin，asingleFAT10sufficestobindtothe26Sproteasomeandtoefficientlymediateproteasomaldegradationinaubiquitin-independent

manner．Thus，FAT10-proteasomesystem（FPS）isanindependentproteindegradationpathway．In

recentyears，somestudieshavefoundthattheFPSplaysasignificantroleintheregulationofcytobiologyfunctions，andtheFPShasalsoattractedmorewidespreadattention．Here，wereviewthedateonFAT10-proteasomedegradationpathway．

KeywordshumanleukocyteantigenF-associatedtranscript10（FAT10）；ubiquitin-likemodifier；

ubiquitin；proteasome

proteasome泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-system，UPS），是溶酶体之外细胞内大多数长寿命．泛素通过一

系列酶促反应与底物蛋白形成多聚泛素化链，从和短寿命蛋白质的主要降解途径

DNA修复而参与细胞凋亡、细胞周期、信号转导、等细胞生命活动，对调控细胞正常生理过程具有likeproteins，重要意义．类泛素蛋白（ubiquitin-UBLs）是一类与泛素有着部分同源序列或者功能相近的小蛋白家族

［3］

［2］

［1］

antigenF-associatedtranscript10）是UBLs家族的新

10-18；接受日期：2014-01-02收稿日期：2013-国家自然科学基金项目（No．81060196）

*

联系人Tel：0791-86265564；E-mail：shao5022@163．com

Ｒeceived：October18，2013；Accepted：January2，2014

SupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina（No．81060196）

*

CorrespondingauthorTel：0791-86265564；

．FAT10（humanleukocyte

E-mail：shao5022@163．com

成员，作为唯一能通过26S蛋白酶体直接调节靶

FAT10在细胞周期、蛋白降解的UBLs，细胞凋亡、

［4，5］

，肿瘤发生等细胞生命活动中发挥重要作用近FAT10年来对其研究引起广泛关注．与泛素一样，

FAT10化修饰底物蛋白从而参与细胞生命活

［18，19］

．动

2

2．1

FAT10调控蛋白质降解的通路

FAT10降解蛋白质的酶级联途径

通过相似的酶级联途径结合底物，但FAT10调控

靶蛋白的降解不依赖于泛素，它直接结合26S蛋白酶体，是1种新的蛋白酶体降解途径．与泛素相

FAT10单体就比，它与26S蛋白酶体结合更高效，能有效结合26S蛋白酶体，而泛素至少需要4个泛

素单体形成多聚泛素链，方能使底物被26S蛋白酶体识别降解

［6］

泛素降解靶蛋白是通过一系列酶级联途径实现

的，该途径由泛素活化酶E1（ubiquitinactivatingenzyme，E1）、congjugating泛素结合酶E2（ubiquitin-enzymes，E2）、泛素连接酶E3（ubiquitinligases，E3）、26S蛋白酶体和泛素解离酶（deubiqitinatingenzymes，DUB）等构成．首先，在ATP参与下，泛素C-末端甘氨酸与E1半胱氨酸活性位点形成硫酯键，接着连接在E1上的泛素被转移到E2的活化半胱氨酸位点，最后E3特异性识别底物，使泛素与底

［20，21］

．当第1个物的赖氨酸残基结合形成异肽键

泛素分子连接到靶蛋白上后，另一些泛素分子在E3

催化下与底物相连的泛素分子的第48位赖氨酸残基连接，形成一条多聚泛素化链．完成泛素化的蛋白质结构被展平进入26S蛋白酶体，在26S催化中心被降解，在底物降解之前泛素分子被DUB从底物

［22］

FAT10调控上水解下来，循环利用．研究显示，靶蛋白降解的酶级联途径与泛素相似．但是，研E2酶，而是究并未发现FAT10拥有自己特异的E1、

与泛素共用这2种酶．目前已发现类泛素修饰激活

likemodifieractivatingenzyme6，酶6（ubiquitin-UBA6）可以同时激活泛素和FAT10．相比泛素，

FAT10与UBA6的结合更紧密［23］．在HEK293细胞中通过ＲNA干扰技术沉默UBA6的表达，可以抑制FAT10和底物蛋白的共价结合，进一步揭示UBA6

［24，25］

．FAT10和泛素是唯一能激活FAT10的E1酶

共用的E2酶为USE1（UBA6specificE2

［9］

．本文系统阐述FAT10调控靶蛋

白降解的途径．

1FAT10的结构与功能

FAT10属于类泛素蛋白UBLs家族，最早被作

为非Ⅰ类基因在人的Ⅰ类主要组织相容性复合体

（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）区域被发．FAT10基因的编码区包含2个泛素样区域，因此最初被称为双泛素．FAT10蛋白是由165个氨基现

酸残基组成的18kD蛋白质，其N-端和C-端分别有29%和36%的成分与泛素相同［8］．与泛素类似，FAT10蛋白的C-末端也有2个含游离甘氨酸的结

［9］

构域，它的作用是共价结合底物蛋白质．FAT10表与泛素在全身各组织广泛表达相比，达相对比较局限，它通常只在胸腺、淋巴结、脾等免

［10-12］

．然而，疫系统表达在促炎细胞因子干扰素-γ

IFN-（proinflammatorycytokinesinterferon-γ，γ）和肿［7］

瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）联合

FAT10几乎在所有组织中都显著表诱导刺激下，

．研究显示，FAT10在多种细胞生物学行为

［4］

FAT10在多种癌中发挥主要作用．Lim等发现，达

症中高表达，并参与细胞周期调控．有研究表明，

FAT10与抑癌基因p53密切相关，p53可以一方面，与FAT10的启动子直接结合，从而抑制FAT10的表［14］

FAT10又能共价修饰p53，达，并且提另一方面，

［15］

高p53的转录活性．FAT10与p53的相互作用提

FAT10在肿瘤发生中发挥重要作用［16］．Ｒaasi示，［8，13］

enzyme）［26］．酵母双杂交分析揭示，USE1可与

FAT10相互作用，并且在体外形成硫酯键连接

．降低USE1的表达能抑制FAT10与靶蛋

白的结合，提示USE1是FAT10重要的E2酶．有意

［24，25］

FAT10通过共价结合靶蛋白诱导细胞凋提示，

［17］

FAT10通过抑制心肌亡．本室的最新研究揭示，

细胞凋亡在保护心肌细胞方面发挥作用．以上研究等

FAT10在细胞周期、表明，肿瘤发生、细胞凋亡等细胞生物学过程中发挥关键作用．随着FAT10功能研FAT10调控蛋白质降解的功能逐渐究的不断深入，

FAT10通过被发掘，并日益受到重视．研究发现，

［5］

USE1不仅是FAT10化的E2酶，义的是，还是它的1

［24，25］

．FAT10的E3酶和解离酶至今未被发种底物

E3酶是FAT10泛素化过程中特异识别底物所现，

必须的，但解离酶是否存在目前仍无定论．在调节

FAT10与泛素不同，底物蛋白降解过程中，其并非在降解底物蛋白之前从26S蛋白酶体上脱离，而是随

着底物蛋白一起被26S蛋白酶体降解，并且此过程是快速而不可逆的离酶可能并不存在．

［9］

．这些证据显示，FAT10的解

2.2

FAT10通过26S蛋白酶体降解蛋白质Ｒaasi等［27］首先发现，FAT10和其共价结合物赖泛素化的底物蛋白降解却被阻滞．这再次证明，

FAT10的降解不依赖于泛素．最重要的结论是，在体外实验去除多聚泛素化酶的条件下，将融合蛋白和纯化的26S蛋白酶体共同孵育，监测另1种放射DHFＲ的降解．结果显示，性融合蛋白FAT10-FAT10-DHFＲ融合蛋白通过26S蛋白酶体被有效降解

［38］

通过26S蛋白酶体降解．当在细胞中加入蛋白酶体

抑制剂MG132后发现，野生型FAT10的C-端甘氨酸残基突变型FAT10（裣GG）与其共价结合物都会

FAT10和其共价结合物的降解由积聚．他们推测，

26S蛋白酶体介导，且此降解过程不受FAT10C-端2个甘氨酸残基的影响．Hipp等研究显示，FAT10与GFP（greenfluorescentprotein），DHFＲ（dihydrofolatereductase）组成融合蛋白后，它们的半衰期会减少，这与发生在泛素和GFP融合蛋白的现象一致，进一步说明FAT10是通过26S蛋白酶体调

［9，28］

．控蛋白质降解

在鉴定FAT10的1种非共价结合物NUB1L

（UBL/UBAdomainproteinNEDD8ultimatebuster-1long）的研究中同样发现，FAT10标记底物蛋白的降

［29，30］

．解过程是通过26S蛋白酶体途径进行调控的NUB1L通过N-C端的3个UBA区端的UBL区域、

域分别与蛋白酶体和FAT10结合，从而加速FAT10

［31］

的蛋白酶体降解．随后的研究进一步揭示，真正促进FAT10蛋白酶体降解的是NUB1L的UBL结构

．

FAT10作为1种非依赖多聚泛素化降解标签的

［39］

观点，最近却受到Buchsbaum等的挑战和质疑．FAT10介导的蛋白酶体降解依赖于泛素．他们提出，他们发现，在泛素突变和E1酶失活的情况下，FAT10自身的降解被抑制．同时发现，FAT10的底物蛋白同样需要被泛素化才能被26S蛋白酶体降解．FAT10蛋白酶体降解途径是否依赖于泛素仍需进一步研究．

3FAT10的结合底物

需要先为了更好地研究FAT10的生物学功能，

确定FAT10结合的靶蛋白，包括共价结合底物和非

［5］

FAT10可能共价相互作用物．Ｒassi等研究显示，

通过共价结合靶蛋白诱导细胞凋亡．Buchsbaum

域，而UBA区域是结合FAT10所需要的，但并不能

［32］

NUBIL促进加快FAT10的降解．最新研究显示，

FAT10蛋白酶体降解是通过26S蛋白酶体亚单位ＲPN10N-端的VWA（vonWillebrandA）区域．VWA

NUB1L和FAT10通过是ＲPN10的关键功能区域，

VWA区域共同结合ＲPN10，从而促进FAT10的蛋

［33，34］

．白酶体降解2.3

FAT10蛋白酶体降解途径不依赖于泛素

FAT10是否以非依赖多聚泛素化的蛋白酶体途

［35-37］

［9］

FAT10通过共价修饰底物蛋白等进一步揭示，

LＲＲFIP2（leucine-richrepeatFli-1-interactingprotein

［13］

2）抑制NF-KB的活性，从而诱导凋亡．Liu等研FAT10与有丝分裂检查点蛋白-MAD2非共究发现，

［41］

FAT10在HCT116细价结合．Ｒen等研究显示，

胞中的高表达可以减少细胞周期前中期MAD2在

［40］

着丝粒上的定位，从而导致有丝分裂过程中染色体

［18］

不分离和染色体不稳定．Aichem等通过大量的光谱学分析，鉴定出569种FAT10的结合蛋白，其中169种可能是共价结合．FAT10通过与这些蛋白质相互作用，参与细胞自我吞噬、细胞周期调控、细

［42］

胞凋亡、癌症形成等细胞生物学行为．Merbl等通过基因芯片技术发现324种FAT10的靶蛋白，其中一部分参与细胞周期和有丝分裂的调控．Leng等运用液相色谱法联合质谱分析法，也鉴定了175种FAT10化的底物蛋白质，FAT10并由此发现，参与蛋白翻译、蛋白折叠、大分子的复杂装配等生物学过程．我们的研究工作

，也鉴定出1种FAT10的新底物真核翻译延伸因子1A1（eukaryotictranslationelongationfactor1A1，eEF1A1），并且通过

eEF1A1的mＲNA下调肝癌细胞中的FAT10发现，

和蛋白质水平也随之下调．由于eEF1A1参与多种FAT10与eEF1A1结合癌症的发生发展，由此推测，

［43］

［19］

．Hipp等径调节靶蛋白的降解仍存在争议

FAT10通过蛋白酶体途径调节底物蛋白研究证明，

的降解不依赖于泛素．他们将FAT10中全部17个

赖氨酸位点突变成精氨酸，从而消除泛素化对FAT10的影响，随后通过放射性脉冲追踪实验，显示野生型FAT10和赖氨酸缺失型FAT10蛋白酶体降FAT10蛋白酶体降解不依赖解速率相同．这说明，

泛素．在啤酒酵母菌中，用放线菌酮追踪野生型和赖氨酸突变型FAT10的降解验证了同样的结［34］

GFP融合蛋白来论．HiPP等还通过检测FAT10-说明上述结论．他们在泛素E1酶UBE1失活的情

GFP融合蛋况下，运用放射性脉冲标记监测FAT10-白的降解变化，结果显示，即使泛素激活酶UBE1失

FAT10-GFP融合蛋白的降解也不受影响，活，而依

424中国生物化学与分子生物学报第30卷

可能参与肿瘤细胞的生物学行为．然而，上述鉴定出的FAT10结合物只是FAT10底物中很少的部分，更多的FAT10靶蛋白期待被发现，为更全面深入的研究FAT10的生物学功能提供重要的依据．

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4问题与展望

FAT10-蛋白酶体降解途径是独立于泛素-蛋白

酶体途径外的1条新的生物体内蛋白质降解途径，虽然近年来此方面的研究不断增加，但尚处在初级阶段，许多问题有待解决．目前仍并不清楚对泛素、FAT10双特异性的E1酶UBA6、E2酶USE1是如何区别泛素化的底物和FAT10化的底物，它们之间是否存在某种关联．FAT10化的E3酶仍在鉴定中，对于是否存在去FAT10化酶还存在疑问．FAT10通过FAT10化修饰底物蛋白调控众多细胞生命活动，尤其是肿瘤的发生发展，但其具体调控机制不清楚．因此，揭开FAT10-蛋白酶体途径的具体机制，将为癌症治疗提供新的思路和方向，也促使更深入了解FAT10化调控的细胞生物学行为．参考文献（Ｒeferences）

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