・496・中华急诊医学杂志2003年7月第12卷第7期Chin J Emerg Med ，July 2003，Vol.12，No.7
・综述・
缺血缺氧性脑损伤病理机制
刘郁
张海鹏
脂类和蛋白质水解、NO 生成、核酸内切酶介导的DNA 降解、以及激酶/磷酸
位点裂解蛋白质。凋亡蛋白酶结构上是酶原，通过自发性蛋白溶解或被其它急性脑卒中、心脏骤停，中毒等因
素引起的脑缺血缺氧，是临床上常见的中枢神经系统损伤的病因。这种损伤的发生机制近年展开的研究较多，本文对此作一综述。
一、脑缺血类型
一般认为，当缺血的严重度和持续时间足以引起神经元胞膜去极化时，即触发损伤机制。动物模型中，大脑皮层血流下降到（10ml/100g）/min（或基线的20%时）就可触发损伤，如果缺血性去极化极短暂（1~2min ），再灌流不仅可使神经元存活，还可对继之更为严
重的缺血产生耐受，即所谓的缺血预适应。中等长度的缺血性去极化（5~30min ）之后再灌注，使神经元可能部分地或全部地恢复有氧代谢、ATP 合成、胞膜复极等功能。但在其后数小时至数天内将发生一系列复杂的分子水平上的变化（再灌流损伤），这些变化决定神经元的存活或死亡。而长期性缺血
去极化（>30min ）
，不管其后是否发生再灌注均导致神经元死亡。非神经元细胞死亡要求更长时间的缺血（>
60min ）
。在全脑缺血时（心脏骤停、中毒等）神经元对缺血性损伤有选择性易感性。按易感程度由高至低排列为：1）海马区：CA 1、CA 4>CA 3>颗粒细胞；（2）小脑：普肯野细胞>星状细胞和篮状细胞>颗粒细胞>高尔基细胞；3）纹状体：小神经元和中等大神经元；（4）大脑皮质：第3、5、6层>第2和4层。
二、分子水平的变化
1. 钙离子平衡失调：脑缺血和再灌注强烈干扰神经元的Ca 2+平衡，细胞内Ca 2+超载在缺血后神经元损伤中
起重要作用
［1］
。细胞内Ca 2+增高触发作者单位：518036深圳，北京大学深圳医院急诊科（刘郁）；中国医科大学病理生理教研室（张海鹏）
酶活化；线粒体Ca 2+超载也引起自由基生成增多，线粒体膜通透性改变。
2. 自由基与缺血再灌注损伤有关的自由基主要有氧自由基和NO 两种，自由基能与DNA 、蛋白质和脂类反应引起不同强度损伤和功能异常。正常情况下，线粒体有氧代谢中耗氧量的2%~
3%生成氧自由基［2］
。体内的保护机制如抗氧化酶（SOD 、水解酶、谷胱甘肽
过氧化酶），自由基清除剂（谷胱甘肽、维生素E 、! -胡萝卜素）在正常情况下均可避免自由基的损伤。然而在缺血
再灌注之后，自由基生成大大超过其保护机制的作用，从而导致DNA 、蛋白质、脂类的损伤。3. 线粒体通透性改变mitochondrial permeability transition ，MPT ）许多研究发现线粒体在坏死性和凋亡性的细胞死亡之中起重要作用。线粒体膜通透性改变是短时间缺血后多种损伤途径中的共同事件，MPT 的发生是
线粒体膜孔开放的结果［3］
。缺血后神经元出现ATP 耗竭，细胞内Ca 2+超载、自由基、受体介导的死亡信号（Fas 和TNF-R ），以及促凋亡和抗调亡的Bcl -2家族蛋白的表达均可引起线粒体膜孔开放。MPT 的结果是线粒体肿胀，内膜极化，氧化磷酸化脱耦联，超氧化物生成增多，基质Ca 2+
外流，以及内膜蛋白（细胞色素C 、调亡诱导因子AIF ）释放，AIF 可活化效应性凋亡蛋白酶［4］。由于受累线粒体数目和ATP 消耗
的不同，MPT 最后可造成神经死亡或者凋亡
［5］
。MPT 假说将缺血和再灌注时发
生的各种损伤机制综合到一起，因而近处来颇受研究者注意。
三、凋亡蛋白酶（Caspases ）凋亡蛋白酶是参与炎症和凋亡的底
物特异性半胱氨酸蛋白酶家族。Caspases 能在天冬氨酸残基附近的特异Caspase 裂解而活化。Caspase " 通过活化IL -1! 而参与炎症反应，其它
Caspases （如3、7、8、9）
，则特异性参与凋亡的始动过程和执行过程。现认为Caspase 3是MPT 后凋亡的效应因子。Caspse 3活化的途径主要有二条。线粒体依赖性途径：细胞色素C 和凋亡活化因子-1（APAF -1）释放进入胞浆，在胞浆中与Caspase -9结合，引起其自
溶性活化，之后Caspase 9活化Caspase 3。Caspase 3已证明使线粒体膜孔开放，
这可能是其正反馈通路［6］
。线粒体非依
赖性途径：死亡性受体活化（如TNF -R 和Fas ）引起Caspase 8活化，其可直接活化Caspase 3，Caspase 3活性可被凋亡蛋白1和2的抑制剂以及神经元凋亡
抑制蛋白所抑制
［7］
。应用Caspase 抑制剂减少Caspase 3活性和细胞死亡。
四、基因表达
短暂缺血后脑内至少有近100种基
因表达［8］
。基因表达的调控发生在转录
RNA 合成）和移位（蛋白质合成）两个水平上。缺血引起结构性转录因子表
达和继发的诱导性转录因子表达，这些转录因子发出的信号使mRNA 合成发生变化而其相应的蛋白质或促进或抑制神经元存活。程序化细胞死亡由基因表达而引起。mRNA 转录增多不一定都有蛋
白质增加，因为在缺血后脑组织蛋白质合成是被抑制的，存活下来的神经元这种抑制很短暂，而进展到死亡的神经元
则出现不可逆抑制。
1. mRNA 转录：每一种基因的
mRNA 都受转录因子调控。体外研究表明缺血预适应需要有新mRNA 和新蛋白质合成。在脑内，亚致死性缺血（颈动脉夹闭2min 或MCAO 10min ，大鼠）可使脑对其后的缺血（从缺血后24h 持续
2~5d ）发生耐受。这一耐受窗与新基因表达时程一致，并与即早基因（c-
（（（（
中华急诊医学杂志2003年7月第12卷第7期Chin J Emerg Med ，JuIy 2003，VoI.12，No.7、热休克蛋fos 、c-jun 、jun-B 、jun-D ）
白、抗氧化酶（MnSOD 、水解酶、谷胱甘肽过氧化物酶）和MPT 抑制剂（BcI
［］
-2、BcI -x 1）上调有关9。缺血后神经元凋亡也与新基因表达有关。
2. 即早其因（immediate earIy genes ，：缺血后再灌注几分钟便有即早IEGs ）
基因表达，IEGs 是调控各种效应基因表达的转录因子。再灌注后30min 有c -fos 、c -jun 表达，3~4h 达峰值，持续1~4d 。免疫组化研究证实在短暂脑缺・497・
377. 移至胞核，起转录因子作用，诱导凋亡
［13］
。缺血后神经4KIuck RM ，Bossy -WetzeI E ，Green DR ，et 效应基因表达，如Bax
aI. The reIease of cytochrome c from 元内已发现Bax 信使和蛋白表达增加。
mitochondria ：a primary site for BcI -2
Bax 量高于抗凋亡蛋白BcI -2和BcI -reguIation of apoptosis. Science ，1997，2751
x 1，造成Bax 同源二聚体形成，并与线
粒体外膜结合引起或者增加MPT 的危［14］险。这导致细胞色素C 释放和凋亡执行瀑布的活化。一般情况下Bax 诱导的MPT 导致凋亡，但在无蛋白酶活化情况下Bax 引起坏死。
六、炎症反应
1132-1136.
5Leist M ，SingIe B ，CastoIdi AF ，et aI.
IntraceIIuIar adenosine triphosphate （ATP ）decision
between apoptosis and necrosis. J Exp Med ，1997，18511481-1486. 6
Marzo I ，Susin SA ，Petit PX ，et aI. concentration ：a
swetch
in
the
血后IEGs 翻译为有功能的蛋白质。IEGs 的转录和翻译的增加，在缺血后是非特异性的；可以出现在存活的神经元，濒死的神经元，以及无缺血神经元。然而在选择性敏感神经元最为明显。另外神经元死亡前有迟发性IEG 转录（尤其是c -fos ）增加。
3. 效应基因（effector genes ）
：最早上调的效应基因可能是热休克蛋白，其后是各种增加或减少其表达编码各种蛋白质的基因。大量研究确认，热休克蛋白起分子伴侣的作用，与胞浆蛋白质结合并辅助其折叠运输和装配。在应激下，热休克蛋白移位到胞核中，故其在mRNA 的合成、处理、运输等中起重要
作用［10］。缺血预适应诱导神经元产生HSP -70，具有神经保护作用，应用病毒载体使大鼠HSP -70过度表达则改善
脑缺血后神经元存活
［11］
。五、凋亡效应因子和程序化死亡细胞
缺血后某些新基因表达诱导凋亡过程，这一过程一般归属于程序化细胞死
亡（programed ceII death ，PCD ）
。缺血后PCD 发生机制可能有：
（1）死亡决定簇相关受体（Fas 和TNF -R ）的表达和活化；（2）P53介导的促凋亡性BcI -2家族蛋白Bax 的上调。神经元Fas 或TNF -R 的表达与Fas 配体和TNF -! 分泌增加共同活化死亡受体信号，通过凋亡蛋白酶-8的活化、MPT 以及效应性凋亡蛋白酶的活化促进凋亡。DNA 损伤可激活两种调节p53的激酶，共济失调毛细管扩张空变激酶（ATM ）和DNA 依
赖性蛋白激酶（DNA -PK ）
。ATM 磷酸化p53，DNA -PK 磷酸化p53抑制蛋白
mdm -2［12］
。结果是p53活化，然后转
短暂脑缺血促进小胶质细胞、内皮Kroemer G. Caspases disrupt mitochondriaI 细胞和神经元表达和释放促炎因子，如
membrane barrier function. FEBS Lett ，1998，TNF -! 和IL -1"
。这两者又刺激其它4271198-202.
细胞因子上调（如促炎因子IL -6、IL
7Deveraux OL ，Reed JC. IAP famiIy proteins
-8以及抗炎的IL -4和IL -10）
。促炎-suppressors of apoptosis. Genes Dev ，因子促进内皮细胞和白细胞选择素、1999，131239-252. 8Koistinaho J ，HokfeIt
T.
AItered
gene
ICAM-1、ICAM -2、血管细胞粘附分expression in brain ischemia. Neurorecept ，子（CD31）以及整合素（" 1和" 2）的1997，811-8.
表达。结果是白细胞与内皮细胞粘附，9
Abe H ，Nowak TS. Gene expression and 微血管栓塞，导致继发性缺血。另外，induced ischemic toIerance foIIowing brief 整合素（"
1和" 2）和巨噬细胞穿越血insuIts. Acta Neurochir Exp ，1996，5613-脑屏障释放自由基（NO 、超氧化物、8.
ONOO -）和其它有毒因子，而对神经10Manzerra P ，Brown IR. The neuronaI stress 元起毒性作用。在短暂脑缺血时可见小response ：nucIear transIocation of heat shock 胶质细胞活化而白细胞和巨噬细胞浸润proteins as an indicator of hyperthermic stress. 少见。炎症反应造成神经元死亡的机制Exp CeII Res ，1996，229135-37.
为继发性灌注不良或自由基生成。
11Yenari MAA ，Fink SL ，Sun GH ，et aI. Gene therapy with HSP72is neuroprotective in 近年来关于缺血后脑损伤分子机制rat modeIs of stroke and epiIepsy. Ann 已经有了较多研究，细胞内Ca 2+超载NeuroI ，1998，441584-591.
和自由基仍是损伤的重要因素，蛋白酶12
Shieh SY ，Ikeda M ，Taya Y ，et aI. DNA 和炎性细胞因子活化与缺血神经元死亡damage -induced phosphoryIation of p53有关，基因表达变化对于神经元和周围aIIeviates inhibition by MDM2. CeII ，1997，
细胞死亡或存活意义重大，线粒体由于911325-334.
其MPT 而成为多种损伤途径的交汇点。
13Yin C ，Knudson CM ，Korsmeyer SJ ，et aI.
Bax suppresses tumorigenesis and stimuIates 参考文献
apoptosis in vivo. Nature ，1997，38516371Kristian T ，Siesjo BK. CaIcium in ischemic -640. ceII death. Stroke ，1998，291705-718. 14
Zamzami N ，Breimer C ，Marzo I ，et aI. 2
FIoyd RA. Production of free radicaIs. In ：SubceIIuIar and submitochondriaI mode of WeIch KMA ，KapIan LR ，Reis J ，et aI. action of BcI-2Iike oncoproteins. Oncogene ，eds. Primer on CerebrovascuIar Disease. San 1998，1612265-2282.
Diego ，CA ：Academic press ，1997. 165-15司良毅. 细胞间黏附分子-1表达水平
169. 对心肌再灌注损伤的影响及N -乙酰半
3
Azmazmi N ，Marchetti P ，Castedo M ，et aI. 胱氨酸的保护作用. 中华心血管病杂SeguentiaI
reduction
of
mitochondriaI
志，2000，28165-68.
transmembrane potentiaI and generation of （收稿日期：2002-12-06）reactive oxygen species in earIy programmed （本文编辑：吴雪海）
ceII death. J Exp Med ，1995，1821367-
（局部缺血对侧脑半球神经元）
・496・中华急诊医学杂志2003年7月第12卷第7期Chin J Emerg Med ，July 2003，Vol.12，No.7
・综述・
缺血缺氧性脑损伤病理机制
刘郁
张海鹏
脂类和蛋白质水解、NO 生成、核酸内切酶介导的DNA 降解、以及激酶/磷酸
位点裂解蛋白质。凋亡蛋白酶结构上是酶原，通过自发性蛋白溶解或被其它急性脑卒中、心脏骤停，中毒等因
素引起的脑缺血缺氧，是临床上常见的中枢神经系统损伤的病因。这种损伤的发生机制近年展开的研究较多，本文对此作一综述。
一、脑缺血类型
一般认为，当缺血的严重度和持续时间足以引起神经元胞膜去极化时，即触发损伤机制。动物模型中，大脑皮层血流下降到（10ml/100g）/min（或基线的20%时）就可触发损伤，如果缺血性去极化极短暂（1~2min ），再灌流不仅可使神经元存活，还可对继之更为严
重的缺血产生耐受，即所谓的缺血预适应。中等长度的缺血性去极化（5~30min ）之后再灌注，使神经元可能部分地或全部地恢复有氧代谢、ATP 合成、胞膜复极等功能。但在其后数小时至数天内将发生一系列复杂的分子水平上的变化（再灌流损伤），这些变化决定神经元的存活或死亡。而长期性缺血
去极化（>30min ）
，不管其后是否发生再灌注均导致神经元死亡。非神经元细胞死亡要求更长时间的缺血（>
60min ）
。在全脑缺血时（心脏骤停、中毒等）神经元对缺血性损伤有选择性易感性。按易感程度由高至低排列为：1）海马区：CA 1、CA 4>CA 3>颗粒细胞；（2）小脑：普肯野细胞>星状细胞和篮状细胞>颗粒细胞>高尔基细胞；3）纹状体：小神经元和中等大神经元；（4）大脑皮质：第3、5、6层>第2和4层。
二、分子水平的变化
1. 钙离子平衡失调：脑缺血和再灌注强烈干扰神经元的Ca 2+平衡，细胞内Ca 2+超载在缺血后神经元损伤中
起重要作用
［1］
。细胞内Ca 2+增高触发作者单位：518036深圳，北京大学深圳医院急诊科（刘郁）；中国医科大学病理生理教研室（张海鹏）
酶活化；线粒体Ca 2+超载也引起自由基生成增多，线粒体膜通透性改变。
2. 自由基与缺血再灌注损伤有关的自由基主要有氧自由基和NO 两种，自由基能与DNA 、蛋白质和脂类反应引起不同强度损伤和功能异常。正常情况下，线粒体有氧代谢中耗氧量的2%~
3%生成氧自由基［2］
。体内的保护机制如抗氧化酶（SOD 、水解酶、谷胱甘肽
过氧化酶），自由基清除剂（谷胱甘肽、维生素E 、! -胡萝卜素）在正常情况下均可避免自由基的损伤。然而在缺血
再灌注之后，自由基生成大大超过其保护机制的作用，从而导致DNA 、蛋白质、脂类的损伤。3. 线粒体通透性改变mitochondrial permeability transition ，MPT ）许多研究发现线粒体在坏死性和凋亡性的细胞死亡之中起重要作用。线粒体膜通透性改变是短时间缺血后多种损伤途径中的共同事件，MPT 的发生是
线粒体膜孔开放的结果［3］
。缺血后神经元出现ATP 耗竭，细胞内Ca 2+超载、自由基、受体介导的死亡信号（Fas 和TNF-R ），以及促凋亡和抗调亡的Bcl -2家族蛋白的表达均可引起线粒体膜孔开放。MPT 的结果是线粒体肿胀，内膜极化，氧化磷酸化脱耦联，超氧化物生成增多，基质Ca 2+
外流，以及内膜蛋白（细胞色素C 、调亡诱导因子AIF ）释放，AIF 可活化效应性凋亡蛋白酶［4］。由于受累线粒体数目和ATP 消耗
的不同，MPT 最后可造成神经死亡或者凋亡
［5］
。MPT 假说将缺血和再灌注时发
生的各种损伤机制综合到一起，因而近处来颇受研究者注意。
三、凋亡蛋白酶（Caspases ）凋亡蛋白酶是参与炎症和凋亡的底
物特异性半胱氨酸蛋白酶家族。Caspases 能在天冬氨酸残基附近的特异Caspase 裂解而活化。Caspase " 通过活化IL -1! 而参与炎症反应，其它
Caspases （如3、7、8、9）
，则特异性参与凋亡的始动过程和执行过程。现认为Caspase 3是MPT 后凋亡的效应因子。Caspse 3活化的途径主要有二条。线粒体依赖性途径：细胞色素C 和凋亡活化因子-1（APAF -1）释放进入胞浆，在胞浆中与Caspase -9结合，引起其自
溶性活化，之后Caspase 9活化Caspase 3。Caspase 3已证明使线粒体膜孔开放，
这可能是其正反馈通路［6］
。线粒体非依
赖性途径：死亡性受体活化（如TNF -R 和Fas ）引起Caspase 8活化，其可直接活化Caspase 3，Caspase 3活性可被凋亡蛋白1和2的抑制剂以及神经元凋亡
抑制蛋白所抑制
［7］
。应用Caspase 抑制剂减少Caspase 3活性和细胞死亡。
四、基因表达
短暂缺血后脑内至少有近100种基
因表达［8］
。基因表达的调控发生在转录
RNA 合成）和移位（蛋白质合成）两个水平上。缺血引起结构性转录因子表
达和继发的诱导性转录因子表达，这些转录因子发出的信号使mRNA 合成发生变化而其相应的蛋白质或促进或抑制神经元存活。程序化细胞死亡由基因表达而引起。mRNA 转录增多不一定都有蛋
白质增加，因为在缺血后脑组织蛋白质合成是被抑制的，存活下来的神经元这种抑制很短暂，而进展到死亡的神经元
则出现不可逆抑制。
1. mRNA 转录：每一种基因的
mRNA 都受转录因子调控。体外研究表明缺血预适应需要有新mRNA 和新蛋白质合成。在脑内，亚致死性缺血（颈动脉夹闭2min 或MCAO 10min ，大鼠）可使脑对其后的缺血（从缺血后24h 持续
2~5d ）发生耐受。这一耐受窗与新基因表达时程一致，并与即早基因（c-
（（（（
中华急诊医学杂志2003年7月第12卷第7期Chin J Emerg Med ，JuIy 2003，VoI.12，No.7、热休克蛋fos 、c-jun 、jun-B 、jun-D ）
白、抗氧化酶（MnSOD 、水解酶、谷胱甘肽过氧化物酶）和MPT 抑制剂（BcI
［］
-2、BcI -x 1）上调有关9。缺血后神经元凋亡也与新基因表达有关。
2. 即早其因（immediate earIy genes ，：缺血后再灌注几分钟便有即早IEGs ）
基因表达，IEGs 是调控各种效应基因表达的转录因子。再灌注后30min 有c -fos 、c -jun 表达，3~4h 达峰值，持续1~4d 。免疫组化研究证实在短暂脑缺・497・
377. 移至胞核，起转录因子作用，诱导凋亡
［13］
。缺血后神经4KIuck RM ，Bossy -WetzeI E ，Green DR ，et 效应基因表达，如Bax
aI. The reIease of cytochrome c from 元内已发现Bax 信使和蛋白表达增加。
mitochondria ：a primary site for BcI -2
Bax 量高于抗凋亡蛋白BcI -2和BcI -reguIation of apoptosis. Science ，1997，2751
x 1，造成Bax 同源二聚体形成，并与线
粒体外膜结合引起或者增加MPT 的危［14］险。这导致细胞色素C 释放和凋亡执行瀑布的活化。一般情况下Bax 诱导的MPT 导致凋亡，但在无蛋白酶活化情况下Bax 引起坏死。
六、炎症反应
1132-1136.
5Leist M ，SingIe B ，CastoIdi AF ，et aI.
IntraceIIuIar adenosine triphosphate （ATP ）decision
between apoptosis and necrosis. J Exp Med ，1997，18511481-1486. 6
Marzo I ，Susin SA ，Petit PX ，et aI. concentration ：a
swetch
in
the
血后IEGs 翻译为有功能的蛋白质。IEGs 的转录和翻译的增加，在缺血后是非特异性的；可以出现在存活的神经元，濒死的神经元，以及无缺血神经元。然而在选择性敏感神经元最为明显。另外神经元死亡前有迟发性IEG 转录（尤其是c -fos ）增加。
3. 效应基因（effector genes ）
：最早上调的效应基因可能是热休克蛋白，其后是各种增加或减少其表达编码各种蛋白质的基因。大量研究确认，热休克蛋白起分子伴侣的作用，与胞浆蛋白质结合并辅助其折叠运输和装配。在应激下，热休克蛋白移位到胞核中，故其在mRNA 的合成、处理、运输等中起重要
作用［10］。缺血预适应诱导神经元产生HSP -70，具有神经保护作用，应用病毒载体使大鼠HSP -70过度表达则改善
脑缺血后神经元存活
［11］
。五、凋亡效应因子和程序化死亡细胞
缺血后某些新基因表达诱导凋亡过程，这一过程一般归属于程序化细胞死
亡（programed ceII death ，PCD ）
。缺血后PCD 发生机制可能有：
（1）死亡决定簇相关受体（Fas 和TNF -R ）的表达和活化；（2）P53介导的促凋亡性BcI -2家族蛋白Bax 的上调。神经元Fas 或TNF -R 的表达与Fas 配体和TNF -! 分泌增加共同活化死亡受体信号，通过凋亡蛋白酶-8的活化、MPT 以及效应性凋亡蛋白酶的活化促进凋亡。DNA 损伤可激活两种调节p53的激酶，共济失调毛细管扩张空变激酶（ATM ）和DNA 依
赖性蛋白激酶（DNA -PK ）
。ATM 磷酸化p53，DNA -PK 磷酸化p53抑制蛋白
mdm -2［12］
。结果是p53活化，然后转
短暂脑缺血促进小胶质细胞、内皮Kroemer G. Caspases disrupt mitochondriaI 细胞和神经元表达和释放促炎因子，如
membrane barrier function. FEBS Lett ，1998，TNF -! 和IL -1"
。这两者又刺激其它4271198-202.
细胞因子上调（如促炎因子IL -6、IL
7Deveraux OL ，Reed JC. IAP famiIy proteins
-8以及抗炎的IL -4和IL -10）
。促炎-suppressors of apoptosis. Genes Dev ，因子促进内皮细胞和白细胞选择素、1999，131239-252. 8Koistinaho J ，HokfeIt
T.
AItered
gene
ICAM-1、ICAM -2、血管细胞粘附分expression in brain ischemia. Neurorecept ，子（CD31）以及整合素（" 1和" 2）的1997，811-8.
表达。结果是白细胞与内皮细胞粘附，9
Abe H ，Nowak TS. Gene expression and 微血管栓塞，导致继发性缺血。另外，induced ischemic toIerance foIIowing brief 整合素（"
1和" 2）和巨噬细胞穿越血insuIts. Acta Neurochir Exp ，1996，5613-脑屏障释放自由基（NO 、超氧化物、8.
ONOO -）和其它有毒因子，而对神经10Manzerra P ，Brown IR. The neuronaI stress 元起毒性作用。在短暂脑缺血时可见小response ：nucIear transIocation of heat shock 胶质细胞活化而白细胞和巨噬细胞浸润proteins as an indicator of hyperthermic stress. 少见。炎症反应造成神经元死亡的机制Exp CeII Res ，1996，229135-37.
为继发性灌注不良或自由基生成。
11Yenari MAA ，Fink SL ，Sun GH ，et aI. Gene therapy with HSP72is neuroprotective in 近年来关于缺血后脑损伤分子机制rat modeIs of stroke and epiIepsy. Ann 已经有了较多研究，细胞内Ca 2+超载NeuroI ，1998，441584-591.
和自由基仍是损伤的重要因素，蛋白酶12
Shieh SY ，Ikeda M ，Taya Y ，et aI. DNA 和炎性细胞因子活化与缺血神经元死亡damage -induced phosphoryIation of p53有关，基因表达变化对于神经元和周围aIIeviates inhibition by MDM2. CeII ，1997，
细胞死亡或存活意义重大，线粒体由于911325-334.
其MPT 而成为多种损伤途径的交汇点。
13Yin C ，Knudson CM ，Korsmeyer SJ ，et aI.
Bax suppresses tumorigenesis and stimuIates 参考文献
apoptosis in vivo. Nature ，1997，38516371Kristian T ，Siesjo BK. CaIcium in ischemic -640. ceII death. Stroke ，1998，291705-718. 14
Zamzami N ，Breimer C ，Marzo I ，et aI. 2
FIoyd RA. Production of free radicaIs. In ：SubceIIuIar and submitochondriaI mode of WeIch KMA ，KapIan LR ，Reis J ，et aI. action of BcI-2Iike oncoproteins. Oncogene ，eds. Primer on CerebrovascuIar Disease. San 1998，1612265-2282.
Diego ，CA ：Academic press ，1997. 165-15司良毅. 细胞间黏附分子-1表达水平
169. 对心肌再灌注损伤的影响及N -乙酰半
3
Azmazmi N ，Marchetti P ，Castedo M ，et aI. 胱氨酸的保护作用. 中华心血管病杂SeguentiaI
reduction
of
mitochondriaI
志，2000，28165-68.
transmembrane potentiaI and generation of （收稿日期：2002-12-06）reactive oxygen species in earIy programmed （本文编辑：吴雪海）
ceII death. J Exp Med ，1995，1821367-
（局部缺血对侧脑半球神经元）