溶出度检查计量判断方案的建立暨与计数方案的比较
姜雄平１，傅一Ｊ、荚２，魏立平１
靳守东１
１１．总后勤部卫奠部药品仪器检验所．北京１００１６６：２．总后勤部卫生部．北京ｌ００８４２）
溶出度是检查固体制剂中药物溶出速率与程度的方法，是固体制剂药物有效性的重要技术指标。各国药典对溶出度结果判断均采用计数法。美国药贝采用了三阶段试验判断，工作量大、效率低。计数法并未充分利用溶出度的数据信息，特别是未能考虑溶出离散度，判断效率低。计量法具有充分利用溶出度的数据信息、判断效率高、并可考虑溶出离散度的优点。本文从概率论和统计学角度探讨溶出度计量判断方法。
１足、五月值的理论推导
中国药典溶出度限度规定了判断下限Ｑ，并规定了次级判断下限９－１０与极限判断下限９－２０。美国药典次级判断下限为Ｑ．１５，极限判断下限为９．２５。可见中国药典较严，本文以中国药典的判断规则为基础探讨溶出度计量判断方法。
按照中国药典的判断规则，单个制剂溶出度的下限设为Ｑ・１０是可行的。
各国药典均未对溶出度上限作出规定。实际工作中由于检测方法不完善或制剂中辅料的干扰，溶出度存在超过１】０％的现象，但按规定均判为符合规定。这种判断实际上默许了检测方法的不专属性与辅料的干扰，存在效大的误差，显然不科学。因此，有必要设定溶出度的上限。通常莼品平均含量规定范围为９０．０％～１１０．０％，按照含量均匀度测定的统计学原理推断，单个制剂含量的可接受范围应为８５．０％～】１５．０％。掘此，单个制剂溶出度的上限设为１１５．０％是合理的。
本文假设单个制剂溶出度的范围为ｐ．１０～
１１５．０％。
通常认为一个孤立批制剂产品中，单个制剂的溶出值服从或近似服从正态分布：
厂＠）＝－７；一Ｐ
１掣２矿
（１）
ｘ／２ｒｚ．ｏ＂
／（ｘ）为概率密度，ｘ为单个制剂单位溶出
值，∥该批产品的溶出均值，口为该批产品溶出的标准差。见图１。
厂、‘、
？，‘、
！
＼ｉ
１・。
概
｛
‘ｊｉ
‘：
塞
密度
｜‘／八ｉ
。／。
．｜／，
．・’＼一＼ｊ
＼
‘ｋ
１１５
溶出值，‘
图１
溶出值的正态分布
可接受的孤立批成品率一般为９５％。也就是说单个制剂溶出度ｘ在Ｑ・１０～１１５．０％之间的制剂个数应占总数的９５％（方案Ｉ：方差估计置信度９５．０
％）以上：
一１５
ＪＤ－。／（ｘ）出≥ｏ・９５
（２）
考虑到目前溶出度判断较为宽松，所以本文还设计了方案ＩＩ：成品率为９２．５％，方差估计置信度信度９０．０％。
按照式２，对于给定的总体平均溶出度∥值，可计算出相应允许的总体标准差最大值：口万盘，其结果见表ｌ。
由表ｌ可知，不同的平均溶出度口有不同的口∥唐，溶出度越接近Ｑ－ｌＯ～１１５．Ｏ％的中间值Ｍ，允许的标准差就越大：反之平均溶出度越接近Ｑ或
１
１０％，允许的标准差就越小。
这就可以通过控制总体平均溶出度∥与标准
差。来达到控制产品的溶出度及其均匀性：
Ａ＝ＩＭ一∥Ｊ＋足仃≤￡
（３）Ｍ：！！ｉ±！望二婴：堕堂
．．（４１
三＝
１
１５一（Ｑ一１０）＝—．—．——三
１２５一Ｄ２
２
通常我们无法测得孤立批产品总体溶出度均值∥与总体标准差口。实际工作中通过随机抽取一定大小样本量刀的样本，分别测定其溶出度，用样本的平均溶出度Ｄ代替∥、样本的标准差Ｓ来估计口。
９２．５％，和方案ｌｌｈ成品率为９０．０％，方差估计置
表１
Ｑ－－７５时ｏ，口．ｏ一，与Ａ值表
Ｉｌｊ
ｎ
Ⅳ７５７７
７０
８ｌ８３
１０
８４
Ｉｌ
８４８５８６
ｒ一６０７９７２９５
１３００
８５Ｉ９７１６３３０ｌｌ７７ｌ：１２Ｓ
４
帅
Ｊ
ｎｚ６
５００ｌｌ００９０（３７００６００５００００
１５００
１３０ｌ
Ｉｌ叫５３ｌ２５０ｌ６０３２５０２
６３９
９１０
７２６
６
６４２７０８２５０３
８０３
５６７
７
５０５
７
‰
彳
３７９４５５６０６７７
０６
３５５７
ｋ－２６３
２４
９８
２４∞
５１７２５
００
２５０５
６８８
２５２４９９
８
２４９５８，９
２４
ｑ８
ｎ＝ｌ：ｋ一：３：
嘞
一
４３ｌ７６８２５０８
８
３４
：５
４
００
２５
７
０７２５０５８５ｌ２５０５
８８Ｊ
２Ｓ０２
８
ｎ－１８ｋ＝：１９
帅
一
５６５４７２５００５２４
８７６７
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０８
８３９１０
２４９９
４
：５Ｏ：
６６Ｊ
：５０７７５５：５
０３
：５２５０ｌ
９
２４９７
ｎ＝：４ｋ；：ｌ
岍
』
Ⅳ
７２
Ｑ７
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０４
Ｊ５
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ｌｌ
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２４９９
８８
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９
０：４
●ｆｊ８７１２３
４
５
５１
８９９０９３１２４３
４００
‰
１２１２．６：００
４３０
１２７１６００
１２７５３
０００
ｌ：７１６
１００
７７
００
帅
ｄ
ｎ－６
００：５０
４
５
４５８４：４１６４０９４１６５８５６７
７
‰
一
７７４７８ｌ７８７
７钳
：５０３
９０ｌ
７９６
７％
：５０３
ｑ０
７７４３５
ｋ＝２６３２４８２４
９
９４：４９６
：４％
Ｓ９３：５
９
００
：５０３９０３：５０５
９
２４
９４
２４０９
８
ｎ。１：ｋ＝：３２
嘶
＾
７８８８６８７８３４
９６
２４９８
９３９
：５０６
９
２５
９
０６２４
９
９６
：５０：８８３２５
０ｌ
ｎ＝ｌ８
听
Ｊ
３０
９６
４５
００
５４５７５４
０６
３０
ｋ＝：１９
２４
２４
９８
：５２５０６
９８８
２５０５
９９ｌ
：５２４９６
９６４
ｎ－２４ｋ＝２ｌｌ
晰
』Ⅳ
９６４９７２９７９９８８９１５２４
９７
２４９：
９７
２４９３
９９
２４％
ｌＯｌ８５Ｉ
１ｌ００
２５Ｏ】１０３
７
２５００１０５
６
：５０ｌ
１０７
２４９２１１０３
０４
“
‰
１０８４９７１６
９００
２９５
００
０７９４８６３
帅
Ｊ
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７００７
２６
１３
１３
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７００
２０００２０００
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９１０
１１０４
０ｌ１５００
３
‰
彳
６７７６０６２５０５
６８８
５３Ｉ：５
Ｏｌ
０４
ｋ－２６３２５０６
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００
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２
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‰
彳
６０３：５０：
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００
４４
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２５００：２８２５
００
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』
ｏ，ｒ
２９
０７
４７
４５６３６５：４
０９
：５
８
０８：５
７
２５０２：Ｓ５
００２４９９
ｎ：２４
４：
０４
５５６６Ｉ６７４
７２
９７
３７８
：３６
虹：ｌＩ
４２５２５０３
２４∞
：４ｑ８２４：４ｑ８
２４∞
Ａ＝ｌＭ—Ｄｌ＋裕≤Ｌ
（６）
（８）
用样本标准差Ｓ估计总体标准差。时，应对标准差。进行置信区间估计。样本方差Ｓ２服从Ｚ２分布，对于９５％的置信度，０２的置信区间为：
为保守估计的可靠性，避免犯ＩＩ型错误（即把不符合规定的产品判为符合规定），使用。的下限
警幽怎
么。置信区间为：
・５２０・
妒一＂
（７）
这里。假设样本标准差Ｓ为表１中的。界氆。那
代替式３中的０，用于计算可接
受的ｋ值。根据不同样本量，可以计算出不同平均
溶出度相应的。下瞅，结果见表１。同样，以。的上限
代替式３
中的Ｏ用于初试时计算不接受的ｋＲ值。
选择台适的ｋ或ｋＲ值，使Ａ值在不同溶出度均值ｕ时为定值，也就是说使ｕ＂－＇－Ａ为一水平直线。
＋ｌ９０一ｕ
戛
＋ｏ下限＋未校正Ａ＋校正Ａ
—◆一校正ｌ
９０－ｕ
图２
Ｑ－－７５．ｎ＝６时，溶出度ｕ与｛９０－ｕＩ、校正１９０－ｕｌ，ｏ
Ｔ
。，Ａ值，未校正Ａ筐关系
Ｑ＝７５．ｎ＝６，ｋ＝２．６３时，ｕ～Ａ的曲线见图１，图中可以看出，ｐ～Ａ的曲线是以９０％为中心的对称凶线，并不成一条完全的水平直线，但在８３％以下和９７％以上区间，ｐ～Ａ曲线几乎为一条水平直线，其值约为２５．０；从溶出度８３％～９７％之间成一个“Ｖ”字形，在９０％时为最低。
如果我们只对Ａ设定同个一个限度Ｌ，那么在８３．０％～９７．Ｏ％之间，并会犯ＩＩ型错误，有必要对ｌａ～Ａ曲线进行直线化校正。“Ｖ”字形部分的贡献主要是由１９０．ｐ吲起，因此用数学方法将“Ｖ”字形底部转变为弧形，ｏ下陬是由正态分布曲线计算得到的，正态分布曲线是指数函数的倒数，同理，对
Ｌｌ～１９０．１ａＩ曲线进行指数函数倒数变换：
ｄ＿－Ｉ
Ｍ一∥Ｉ＋南
（９）
Ｍ＝９０，口＝８．１３，ｂ＝０．４５
此时ｕ～Ａ曲线几乎成一条直线，见图２。
小“您－ｆＭ—ＤＩ＋南懈＜Ｌ（１０）
以Ｄ代替ｕ，Ｓ代替Ｏ，符合性判断公式：不符合性判断公式：
Ａ＝ｌ
Ｍ—ａｌ＋万南百＋ｋ宵Ｓ＞Ｌ
Ｏｆ）
同理可以计算方案ｌＩ、方案ｌｌｌ的的情况。各方
案不同样本量ｎ、相应的ｋ、ｋＲ见表２。
表２不同置信发、不同样本量ｎ的ｋ．ｋＲ值
方案Ｉ
９，５
０‰
一忙博Ｎ
１了熏１１
０２
５
ｑ。
６坨博Ｍ
方案ＪｌＩ
９００
ｏ
６他博ｘ
同样计算出不同Ｑ时的ａ、ｂ、Ｍ与Ｌ值，其结果见表３，相应判断标准见表４。表３不同Ｑ的ａ、ｂ．Ｍ与Ｌ值
２抽样特征曲线（ＯＣ曲线）
抽样特征曲线也称ＯＣ曲线，是以批质量为横坐标，接受概率为纵坐标的曲线。ＯＣ曲线可直观地反映批质量与接受概率关系，反映抽样方案宽严程度，是评价抽样方案的最有效方法。ＯＣ曲线越陡，上部越靠近纵坐标轴，下部越靠近横坐标轴，那么抽样方案越严；样本量越大ＯＣ曲线越陡；标
准差越大ＯＣ曲线越倒向原点。
计数型抽样特征曲线的横坐标为废品率。以含量均值为指标的计量型抽样特征曲线的横坐标为
样本均值与规定值差的绝对值。
为考察本文新方案与中国药典２００５年版、美国药典３２版的差别，用蒙特卡洛（Ｍｏｎｔｅ
Ｃａｒｌｏ）
正态分布模拟抽样（ＣＤ，ｓｔａｌＢａｌｌ软件第１１版）．辅助ＥＸＣＥＬＶＢＡ编程，逆行模拟抽样，计算Ａ值。假设批制剂的溶出度服从或近似服从正态分布，其平均溶出值ｕ分别在６０．０％～１ｌ５．Ｏ％之间，全部制剂溶出度均在２０．０％～Ｊ１５．０％之间，标准差。在ｌ～２５之间。
计算机模拟方法：Ｑ分别为７０、７５、８０和８５，平均溶出度ｕ在６０．０％～９５．０％之间以１为间隔，在９５．Ｏ％～１１５．０％之间以５为间隔：标准差。为１＂－２５，以２为间隔；样本量ｎ分别为６、１２和２４。模拟抽样样本数为：４×４０×１３×２４×５０．０００（次）＝
２．４９６．０００．０００个。
统计模拟抽样的计算结果，计算５００００次使拟的累积符台规定与复试频数。以制剂平均溶比值作横坐标，以符合规定频数除以５００００为纵坐标，绘制ＯＣ曲线；以复试频数除以５００００为纵坐标，绘制复试率曲线。
不同Ｑ时，本文新方案与中国药典２００５年版和美国药典第３２版溶出度ＯＣ曲线与复试率见图
３－－－６。
３分析与评价３．１风险率分析
由抽样ＯＣ曲线可见，初试（美国药典第１阶段）抽样方案风险率由低至高分别为：美国药典、新方案Ｉ、新方案Ｉｌ、新方案１ＩＩ、中国药典：初复试（美国药典第１、ＩＪ和ＩＩＩ阶段）抽样方案风险率由低至高分别为：新方案Ｉ、新方案Ｉｌ、新方案ｌＩｌ、中国药典、美国药典。可见美国药典方案第ｌ阶段很严，但到第１Ｉ阶段却放得很松，总体比中国药典宽松得多。
新方案可以较好地控制溶出值的离散度，最严格。从药物有效性来看，本文新方案更科学严谨。３．２复试率分析
中国药典方案，由于初试时有部分判断为不符合规定，且只需复试一次．所以复试率最低。美国药典方案需复试两次，第】阶段极少判断为不符合规定，未通过符合性判断后，几乎都要进入第ｌｌ阶段复试．部分还要进入第ｌＩｌ阶段复试，所以复试率大大高于中国药典。
刊Ｉ
叭８烈６
州４
例ｇ
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
中国药典２００５年版初试Ｏｆ曲线
Ｐ１
７
０．８
ｒ
０．６
ｒ
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－
Ｐ，｛１
ｉ
０．８
－
Ｏ．６
ｒ
０．４－
Ｏ．２
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一
６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美围药典３：版箱１阶段０ｃ曲线
Ｐ１’
０．８二
０．６
Ｏ．４Ｌ
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ。≤
美同筠城３２版第１１１阶段ｏｃｌ｝｛ｊ线Ｐ１
０．８Ｏ．６０．４０．２Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案Ｉ初试ＯＣ曲线
Ｐ１
－
Ｏ．８
—
Ｏ．６
一
Ｏ．４
－
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ复试（）Ｃ曲线广————————————————————————————————————————————一■————————————————————————————————————————————］
Ｐ
Ｐ】
ｉ
Ｏ．８
０．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩ复试ＯＣ曲线
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩＩ初试ｏＣ曲线
０．８
－
０．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩ】复试ＯＣ曲线
・５２３・
一
？么
菡
壶壁
Ｐ
１０．８
：
０．６
ｈ
０．４
－
０．２
。
Ｏ么
６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ总符合率ＯＣ曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案１１总符合率０ｆ曲线
Ｐ１
Ｏ．８
０．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ总符合率０ｃ曲线
・５２４・
Ｐ１
ｊ
０．８
ｉ
０．６
７
０．４二
０．２
０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
中国药欺２００５年版复试率曲线
Ｐｌ
０．８
Ｏ．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美国药典３２版第１阶段复试率曲线
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
０．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美吲费典３：版第１】阶段复试率线
，１。－＿●●－－●＿＿●。。。●＿＿。。●＿。●＿＿－＿＿＿。＿●。＿＿——’●’’●＿●＿＿ｄ＿－＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿＿＿。＿Ｈ＿。。＿。。。＿。。＿＿＿●。＇＿＿＿＿＿＿。＿－●。●●＿。。＿＿。＿＿－＿１。＿。－。＿＿＿＿＿－●●。●－－●－●＿＿＿＿－－＿＇－一
Ｏ．８０．６
０．４
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案１１复试率曲线
Ｏ．８
０．６０．４０．２
０５０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ复试率曲线
图３Ｑ＝７０的ＯＣ曲线与复试车曲线（由外至内标准差增
加）
Ｐ
１
Ｏ．８
０．６
０．４Ｏ．２
Ｏ
７０
８０
９０
１００
１１０ＤＯ。
中国药典２００５年版初试∞曲线
Ｐ
Ｐ１
Ｏ．８
Ｏ．６
０．４
Ｏ．２
０
０
Ｏ
９
０Ｄ
％
●－一
一一
阳美二国二药二
典二３一一一钣二第二一一。阶二段二Ｏ一一●ｆ曲一一
。堕一
一一一一
一一
ｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
Ｏ．４
Ｏ．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％。
美国药典３２版第１Ｉ阶段ｏｃ曲线
Ｐ
ｌ
ｉ
Ｏ．８
０．６
０．４
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％ｌ
美国药典３２版第１ＩＩ阶段∞曲线
・５２５・
ｌ
。
０．８
—
０．６
—
０．４
一
Ｏ．２
Ｏ
６０
７０
璐竖旧竺蝴１００¨ｏ
新方案１复试曲线
Ｃ００Ｄ％ｉ
Ｐ１
０．８
０．６０．４
０．２
Ｏ
６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩ初试ＯＣ曲线
Ｐｌ
＿
０．８
—
０．６
ｒ
０．４。
０．２
Ｏ
６０
７０
新暑羹】复试９０Ｉ
１１０
Ｄ％
‘。
新方案】复试ｏＣ曲线ｏＣ曲线１００
Ｐｌ
０．８
Ｏ．６
Ｏ．４
０．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％ｊ
新方案１１Ｉ初试ｏＣ曲线
・５２６・
Ｐ１。
０．８．
０．６－
０．４—
０．２
Ｏ
７０８０９０１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩＩ复试ｏｃ曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
０．４
０．２
０
６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
中国药典２００５年版总符合率∞曲线
Ｐ
ｌ－—，’－＝；，＿＝；，ｔ＝，—！＝霉＿！＝＝—！！＝，！
０．８
Ｏ．６
０．４
０．２
Ｏ６０
７０８０９０１００
１１０Ｄ％
美国药骢３２版总符合率∞曲线
Ｐ１
０．８
０．６
０．４
０．２
Ｏ
６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％Ｉ
新方案Ｉ总符合率ＯＣ曲线
６
１
０．８
０．６
０．４
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１ｌＯ
Ｄ％
新方案ＩＩ总符台率∞曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
０．６
０．４
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ总符合率∞曲线
Ｐｌ
—
Ｏ．８
一
０．６。
Ｏ．４
二
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％ｆ
中国药．世．２００５年版复试翠曲线
Ｐ
美固药典３：版第１Ｉ阶段复试率线
Ｏ．８
０．６
０．４
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１ｌＯ
Ｄ％【
新方案Ｉ复试率曲线
６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％；
堑互墨！！墨堕至些堡
图４
Ｑ＝７５的ＯＣ曲线与复试率曲线
・５２７・
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
０．２
Ｏ
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
中国药典２００５年版初试∞曲线
一。一
Ｐ１
一。。。。。。。。。。＿＿●＿●。＿－＿。●。一。－＿●。●＿－。。。一。。。＿。。。。。。。＿一
７
０．８
ｒ
Ｏ．６
—
０．４
—
０．２
二
Ｏ６０
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８０
９０
１００
１１０Ｄ％
中国药典２００５年版复试０Ｃ曲线
Ｐ１
０・８
０－６
０・４
０・２Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
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美国药典３：版第１阶段ｏＣ曲线
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１
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Ｐｌ
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一
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一
Ｐ
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ｌ
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】ｏｏ
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Ｄ％
新方案ＩＩＩ复试率曲线
图５
Ｏ＝ｓｏ的ＯＣ曲线与复试率兹线
Ｐｌ
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ｑｚ副药典２００５年版复试咂曲线
Ｐ
ｌ
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０
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１１０Ｄ％
美国药典３２版第１阶段０ｃ曲线
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｝
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Ｉ
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Ｄ％｛
新方案Ｉ总符合率０Ｃ曲线
・５３２・
ＩＩｌ最低。３．３次均样本数
各方案平均每次检验需做的样本数目见表５。可见，中国药典一次检验所需样本量最小，美国药典最大，新方案介于两者之间。
表５平均每次检验需做样本数
３．４样本容量
中国药典初复试样本量均为６，总样本量为１２。美国药典第１阶段和第１ｌ阶段样本量为６，第１ＩＩ阶段样本量为１２，总样本量为２４。从统计学角度看，６～３０为小样本，３０～１００为大样本，抽样方案的样本量越大，风险越小，因此加大样本量对于降低判断的风险率有重要意义。笔者认为，初复试样本量为１０，总样本量为２０是个合理的选择。但由于溶出度检查初期是以样本量６为基数，溶出度仪也设计成６个溶出杯，加大样本量必然要增加试验次数，这会降低检验效率，增加检验工作量，所以设计ｌＯ个溶出杯的溶出仪将越来越有必要。３．５判断方案
药物溶出均匀度是药物均匀有效的重要标志，溶出度计量法判断是解决溶出均匀度有效的方法。本文新方案比计数方案严格了很多，根据我国药品质量的现状，略宽松的新方案ＩＩＩ是现阶段可以尝试的方案。溶出度计量法亦可称为“溶出均匀度”，判断更科学、更实用，溶出均匀度比含量均匀度更具现实意义，必将是溶出度发展的趋势。
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ【１］
同济大学概率统计教研组．‘概率统计＞。同济大学出版社．ＩＳＢＮ９７３．７．５６０９－１３１０－３，２００４年３月
【２】
叶尔骅、张德平。‘概率论与随机过程）．科学出版社，ＩＳＢＮ
７－０３－０１４３３８－６，２００５年１月第ｌ版
信海红，‘抽样检验技术），中国计量出版社．ＩＳＢＮ７．５０２６－２２０１．２。２００５年９月
【３１
图６
Ｑ＝８５的ＯＣ曲线与复试率曲线
【４１
于振凡，马毅林、冯士雍、丁文兴．‘产品质量抽样检验》（第二版），中国标准出版社。ＩＳＢＮ９７８．７．５０６６－４７８９．２．２００８年４月第１版
新方案随着标准差的增大，复试率上升，且越靠近１１０％复试率越高。方案ｌ复试率最高，方案
１５】
徐端正，‘生物统计在实验和临床药理中的应用》，科学出版社，
ＩＳＢＮ
７－０３．０１３１６０－６．２００４年８月第ｌ版
溶出度检查计量判断方案的建立暨与计数方案的比较
作者：作者单位：
姜雄平， 傅小英， 魏立平， 靳守东
姜雄平,魏立平,靳守东(总后勤部卫生部药品仪器检验所，北京 100166)， 傅小英(总后勤部卫生部，北京 100842)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_7239733.aspx
溶出度检查计量判断方案的建立暨与计数方案的比较
姜雄平１，傅一Ｊ、荚２，魏立平１
靳守东１
１１．总后勤部卫奠部药品仪器检验所．北京１００１６６：２．总后勤部卫生部．北京ｌ００８４２）
溶出度是检查固体制剂中药物溶出速率与程度的方法，是固体制剂药物有效性的重要技术指标。各国药典对溶出度结果判断均采用计数法。美国药贝采用了三阶段试验判断，工作量大、效率低。计数法并未充分利用溶出度的数据信息，特别是未能考虑溶出离散度，判断效率低。计量法具有充分利用溶出度的数据信息、判断效率高、并可考虑溶出离散度的优点。本文从概率论和统计学角度探讨溶出度计量判断方法。
１足、五月值的理论推导
中国药典溶出度限度规定了判断下限Ｑ，并规定了次级判断下限９－１０与极限判断下限９－２０。美国药典次级判断下限为Ｑ．１５，极限判断下限为９．２５。可见中国药典较严，本文以中国药典的判断规则为基础探讨溶出度计量判断方法。
按照中国药典的判断规则，单个制剂溶出度的下限设为Ｑ・１０是可行的。
各国药典均未对溶出度上限作出规定。实际工作中由于检测方法不完善或制剂中辅料的干扰，溶出度存在超过１】０％的现象，但按规定均判为符合规定。这种判断实际上默许了检测方法的不专属性与辅料的干扰，存在效大的误差，显然不科学。因此，有必要设定溶出度的上限。通常莼品平均含量规定范围为９０．０％～１１０．０％，按照含量均匀度测定的统计学原理推断，单个制剂含量的可接受范围应为８５．０％～】１５．０％。掘此，单个制剂溶出度的上限设为１１５．０％是合理的。
本文假设单个制剂溶出度的范围为ｐ．１０～
１１５．０％。
通常认为一个孤立批制剂产品中，单个制剂的溶出值服从或近似服从正态分布：
厂＠）＝－７；一Ｐ
１掣２矿
（１）
ｘ／２ｒｚ．ｏ＂
／（ｘ）为概率密度，ｘ为单个制剂单位溶出
值，∥该批产品的溶出均值，口为该批产品溶出的标准差。见图１。
厂、‘、
？，‘、
！
＼ｉ
１・。
概
｛
‘ｊｉ
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密度
｜‘／八ｉ
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．｜／，
．・’＼一＼ｊ
＼
‘ｋ
１１５
溶出值，‘
图１
溶出值的正态分布
可接受的孤立批成品率一般为９５％。也就是说单个制剂溶出度ｘ在Ｑ・１０～１１５．０％之间的制剂个数应占总数的９５％（方案Ｉ：方差估计置信度９５．０
％）以上：
一１５
ＪＤ－。／（ｘ）出≥ｏ・９５
（２）
考虑到目前溶出度判断较为宽松，所以本文还设计了方案ＩＩ：成品率为９２．５％，方差估计置信度信度９０．０％。
按照式２，对于给定的总体平均溶出度∥值，可计算出相应允许的总体标准差最大值：口万盘，其结果见表ｌ。
由表ｌ可知，不同的平均溶出度口有不同的口∥唐，溶出度越接近Ｑ－ｌＯ～１１５．Ｏ％的中间值Ｍ，允许的标准差就越大：反之平均溶出度越接近Ｑ或
１
１０％，允许的标准差就越小。
这就可以通过控制总体平均溶出度∥与标准
差。来达到控制产品的溶出度及其均匀性：
Ａ＝ＩＭ一∥Ｊ＋足仃≤￡
（３）Ｍ：！！ｉ±！望二婴：堕堂
．．（４１
三＝
１
１５一（Ｑ一１０）＝—．—．——三
１２５一Ｄ２
２
通常我们无法测得孤立批产品总体溶出度均值∥与总体标准差口。实际工作中通过随机抽取一定大小样本量刀的样本，分别测定其溶出度，用样本的平均溶出度Ｄ代替∥、样本的标准差Ｓ来估计口。
９２．５％，和方案ｌｌｈ成品率为９０．０％，方差估计置
表１
Ｑ－－７５时ｏ，口．ｏ一，与Ａ值表
Ｉｌｊ
ｎ
Ⅳ７５７７
７０
８ｌ８３
１０
８４
Ｉｌ
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ｒ一６０７９７２９５
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ｑ８
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：５０７７５５：５
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：５２５０ｌ
９
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７２
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４
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：５０３
９０ｌ
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９
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９
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：５０３９０３：５０５
９
２４
９４
２４０９
８
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嘶
＾
７８８８６８７８３４
９６
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９３９
：５０６
９
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９
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９
９６
：５０：８８３２５
０ｌ
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Ｊ
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４５
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３０
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２４
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：５２５０６
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：５２４９６
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晰
』Ⅳ
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９７
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９７
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９９
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７００７
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１３
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０ｌ１５００
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０４
５５６６Ｉ６７４
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虹：ｌＩ
４２５２５０３
２４∞
：４ｑ８２４：４ｑ８
２４∞
Ａ＝ｌＭ—Ｄｌ＋裕≤Ｌ
（６）
（８）
用样本标准差Ｓ估计总体标准差。时，应对标准差。进行置信区间估计。样本方差Ｓ２服从Ｚ２分布，对于９５％的置信度，０２的置信区间为：
为保守估计的可靠性，避免犯ＩＩ型错误（即把不符合规定的产品判为符合规定），使用。的下限
警幽怎
么。置信区间为：
・５２０・
妒一＂
（７）
这里。假设样本标准差Ｓ为表１中的。界氆。那
代替式３中的０，用于计算可接
受的ｋ值。根据不同样本量，可以计算出不同平均
溶出度相应的。下瞅，结果见表１。同样，以。的上限
代替式３
中的Ｏ用于初试时计算不接受的ｋＲ值。
选择台适的ｋ或ｋＲ值，使Ａ值在不同溶出度均值ｕ时为定值，也就是说使ｕ＂－＇－Ａ为一水平直线。
＋ｌ９０一ｕ
戛
＋ｏ下限＋未校正Ａ＋校正Ａ
—◆一校正ｌ
９０－ｕ
图２
Ｑ－－７５．ｎ＝６时，溶出度ｕ与｛９０－ｕＩ、校正１９０－ｕｌ，ｏ
Ｔ
。，Ａ值，未校正Ａ筐关系
Ｑ＝７５．ｎ＝６，ｋ＝２．６３时，ｕ～Ａ的曲线见图１，图中可以看出，ｐ～Ａ的曲线是以９０％为中心的对称凶线，并不成一条完全的水平直线，但在８３％以下和９７％以上区间，ｐ～Ａ曲线几乎为一条水平直线，其值约为２５．０；从溶出度８３％～９７％之间成一个“Ｖ”字形，在９０％时为最低。
如果我们只对Ａ设定同个一个限度Ｌ，那么在８３．０％～９７．Ｏ％之间，并会犯ＩＩ型错误，有必要对ｌａ～Ａ曲线进行直线化校正。“Ｖ”字形部分的贡献主要是由１９０．ｐ吲起，因此用数学方法将“Ｖ”字形底部转变为弧形，ｏ下陬是由正态分布曲线计算得到的，正态分布曲线是指数函数的倒数，同理，对
Ｌｌ～１９０．１ａＩ曲线进行指数函数倒数变换：
ｄ＿－Ｉ
Ｍ一∥Ｉ＋南
（９）
Ｍ＝９０，口＝８．１３，ｂ＝０．４５
此时ｕ～Ａ曲线几乎成一条直线，见图２。
小“您－ｆＭ—ＤＩ＋南懈＜Ｌ（１０）
以Ｄ代替ｕ，Ｓ代替Ｏ，符合性判断公式：不符合性判断公式：
Ａ＝ｌ
Ｍ—ａｌ＋万南百＋ｋ宵Ｓ＞Ｌ
Ｏｆ）
同理可以计算方案ｌＩ、方案ｌｌｌ的的情况。各方
案不同样本量ｎ、相应的ｋ、ｋＲ见表２。
表２不同置信发、不同样本量ｎ的ｋ．ｋＲ值
方案Ｉ
９，５
０‰
一忙博Ｎ
１了熏１１
０２
５
ｑ。
６坨博Ｍ
方案ＪｌＩ
９００
ｏ
６他博ｘ
同样计算出不同Ｑ时的ａ、ｂ、Ｍ与Ｌ值，其结果见表３，相应判断标准见表４。表３不同Ｑ的ａ、ｂ．Ｍ与Ｌ值
２抽样特征曲线（ＯＣ曲线）
抽样特征曲线也称ＯＣ曲线，是以批质量为横坐标，接受概率为纵坐标的曲线。ＯＣ曲线可直观地反映批质量与接受概率关系，反映抽样方案宽严程度，是评价抽样方案的最有效方法。ＯＣ曲线越陡，上部越靠近纵坐标轴，下部越靠近横坐标轴，那么抽样方案越严；样本量越大ＯＣ曲线越陡；标
准差越大ＯＣ曲线越倒向原点。
计数型抽样特征曲线的横坐标为废品率。以含量均值为指标的计量型抽样特征曲线的横坐标为
样本均值与规定值差的绝对值。
为考察本文新方案与中国药典２００５年版、美国药典３２版的差别，用蒙特卡洛（Ｍｏｎｔｅ
Ｃａｒｌｏ）
正态分布模拟抽样（ＣＤ，ｓｔａｌＢａｌｌ软件第１１版）．辅助ＥＸＣＥＬＶＢＡ编程，逆行模拟抽样，计算Ａ值。假设批制剂的溶出度服从或近似服从正态分布，其平均溶出值ｕ分别在６０．０％～１ｌ５．Ｏ％之间，全部制剂溶出度均在２０．０％～Ｊ１５．０％之间，标准差。在ｌ～２５之间。
计算机模拟方法：Ｑ分别为７０、７５、８０和８５，平均溶出度ｕ在６０．０％～９５．０％之间以１为间隔，在９５．Ｏ％～１１５．０％之间以５为间隔：标准差。为１＂－２５，以２为间隔；样本量ｎ分别为６、１２和２４。模拟抽样样本数为：４×４０×１３×２４×５０．０００（次）＝
２．４９６．０００．０００个。
统计模拟抽样的计算结果，计算５００００次使拟的累积符台规定与复试频数。以制剂平均溶比值作横坐标，以符合规定频数除以５００００为纵坐标，绘制ＯＣ曲线；以复试频数除以５００００为纵坐标，绘制复试率曲线。
不同Ｑ时，本文新方案与中国药典２００５年版和美国药典第３２版溶出度ＯＣ曲线与复试率见图
３－－－６。
３分析与评价３．１风险率分析
由抽样ＯＣ曲线可见，初试（美国药典第１阶段）抽样方案风险率由低至高分别为：美国药典、新方案Ｉ、新方案Ｉｌ、新方案１ＩＩ、中国药典：初复试（美国药典第１、ＩＪ和ＩＩＩ阶段）抽样方案风险率由低至高分别为：新方案Ｉ、新方案Ｉｌ、新方案ｌＩｌ、中国药典、美国药典。可见美国药典方案第ｌ阶段很严，但到第１Ｉ阶段却放得很松，总体比中国药典宽松得多。
新方案可以较好地控制溶出值的离散度，最严格。从药物有效性来看，本文新方案更科学严谨。３．２复试率分析
中国药典方案，由于初试时有部分判断为不符合规定，且只需复试一次．所以复试率最低。美国药典方案需复试两次，第】阶段极少判断为不符合规定，未通过符合性判断后，几乎都要进入第ｌｌ阶段复试．部分还要进入第ｌＩｌ阶段复试，所以复试率大大高于中国药典。
刊Ｉ
叭８烈６
州４
例ｇ
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
中国药典２００５年版初试Ｏｆ曲线
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７
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ｒ
０．６
ｒ
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－
Ｐ，｛１
ｉ
０．８
－
Ｏ．６
ｒ
０．４－
Ｏ．２
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一
６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美围药典３：版箱１阶段０ｃ曲线
Ｐ１’
０．８二
０．６
Ｏ．４Ｌ
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ。≤
美同筠城３２版第１１１阶段ｏｃｌ｝｛ｊ线Ｐ１
０．８Ｏ．６０．４０．２Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案Ｉ初试ＯＣ曲线
Ｐ１
－
Ｏ．８
—
Ｏ．６
一
Ｏ．４
－
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ复试（）Ｃ曲线广————————————————————————————————————————————一■————————————————————————————————————————————］
Ｐ
Ｐ】
ｉ
Ｏ．８
０．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩ复试ＯＣ曲线
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩＩ初试ｏＣ曲线
０．８
－
０．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩ】复试ＯＣ曲线
・５２３・
一
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菡
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Ｐ
１０．８
：
０．６
ｈ
０．４
－
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６０
７０
８０
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１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ总符合率ＯＣ曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
０．４
Ｏ．２
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７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案１１总符合率０ｆ曲线
Ｐ１
Ｏ．８
０．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
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１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ总符合率０ｃ曲线
・５２４・
Ｐ１
ｊ
０．８
ｉ
０．６
７
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０．２
０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
中国药欺２００５年版复试率曲线
Ｐｌ
０．８
Ｏ．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美国药典３２版第１阶段复试率曲线
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
０．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美吲费典３：版第１】阶段复试率线
，１。－＿●●－－●＿＿●。。。●＿＿。。●＿。●＿＿－＿＿＿。＿●。＿＿——’●’’●＿●＿＿ｄ＿－＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿＿＿。＿Ｈ＿。。＿。。。＿。。＿＿＿●。＇＿＿＿＿＿＿。＿－●。●●＿。。＿＿。＿＿－＿１。＿。－。＿＿＿＿＿－●●。●－－●－●＿＿＿＿－－＿＇－一
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０．４
０．２
０６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案１１复试率曲线
Ｏ．８
０．６０．４０．２
０５０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ复试率曲线
图３Ｑ＝７０的ＯＣ曲线与复试车曲线（由外至内标准差增
加）
Ｐ
１
Ｏ．８
０．６
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Ｏ
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８０
９０
１００
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中国药典２００５年版初试∞曲线
Ｐ
Ｐ１
Ｏ．８
Ｏ．６
０．４
Ｏ．２
０
０
Ｏ
９
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一一
阳美二国二药二
典二３一一一钣二第二一一。阶二段二Ｏ一一●ｆ曲一一
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一一
ｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
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１１０
Ｄ％。
美国药典３２版第１Ｉ阶段ｏｃ曲线
Ｐ
ｌ
ｉ
Ｏ．８
０．６
０．４
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０６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％ｌ
美国药典３２版第１ＩＩ阶段∞曲线
・５２５・
ｌ
。
０．８
—
０．６
—
０．４
一
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Ｏ
６０
７０
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新方案１复试曲线
Ｃ００Ｄ％ｉ
Ｐ１
０．８
０．６０．４
０．２
Ｏ
６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案ＩＩ初试ＯＣ曲线
Ｐｌ
＿
０．８
—
０．６
ｒ
０．４。
０．２
Ｏ
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７０
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１１０
Ｄ％
‘。
新方案】复试ｏＣ曲线ｏＣ曲线１００
Ｐｌ
０．８
Ｏ．６
Ｏ．４
０．２
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９０
１００
１１０
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新方案１１Ｉ初试ｏＣ曲线
・５２６・
Ｐ１。
０．８．
０．６－
０．４—
０．２
Ｏ
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１１０Ｄ％
新方案ＩＩＩ复试ｏｃ曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
０．４
０．２
０
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７０
８０
９０
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１１０
Ｄ％
中国药典２００５年版总符合率∞曲线
Ｐ
ｌ－—，’－＝；，＿＝；，ｔ＝，—！＝霉＿！＝＝—！！＝，！
０．８
Ｏ．６
０．４
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７０８０９０１００
１１０Ｄ％
美国药骢３２版总符合率∞曲线
Ｐ１
０．８
０．６
０．４
０．２
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７０
８０
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１１０
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６
１
０．８
０．６
０．４
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８０
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Ｄ％
新方案ＩＩ总符台率∞曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
０．６
０．４
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７０
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９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ总符合率∞曲线
Ｐｌ
—
Ｏ．８
一
０．６。
Ｏ．４
二
０．２
０６０
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１００
１１０
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中国药．世．２００５年版复试翠曲线
Ｐ
美固药典３：版第１Ｉ阶段复试率线
Ｏ．８
０．６
０．４
０．２
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７０
８０
９０
１００
１ｌＯ
Ｄ％【
新方案Ｉ复试率曲线
６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％；
堑互墨！！墨堕至些堡
图４
Ｑ＝７５的ＯＣ曲线与复试率曲线
・５２７・
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
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１１０Ｄ％
中国药典２００５年版初试∞曲线
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—
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—
０．２
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１１０Ｄ％
中国药典２００５年版复试０Ｃ曲线
Ｐ１
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０・４
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８０
９０
１００
１１０
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美国药典３：版第１阶段ｏＣ曲线
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１
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０．６
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９０
１００
１１０
Ｄ％；
美国药典３２版第１Ｉ阶段ＯＣ曲线
Ｐｌ
Ｏ．８
Ｏ．６
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０．２
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７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ初试ｏＣ曲线
Ｐ１一
０．８
一
０．６
一
Ｏ．４
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０．２
０６０
７０
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９０
１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ复试Ｏｃ曲线
Ｐ
ｌ
０．８０．６
０．４
０．２
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７０
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９０
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１１０
Ｄ％
新方案ＩＩ初试ＯＣ曲线
Ｐ１
７Ｏ．８
卜
０．６ｊ
０．４二
０．２
０
６０７０
８０９０１００
１１０
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新方案ＩＩ复试ｏｃ曲线
Ｐ１
０．８
０．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
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１００
１１０Ｄ％
新方案１１１初试∞曲线
Ｐ１。
０．８－
０．６－
０．４
一
Ｏ．２
０６０
７０
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１００
１１０Ｄ％
新方案Ｉ¨复试ｏＣ曲线
Ｐ１
０．８
Ｏ．６
０．４
０．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０Ｄ０６
中国药典２００５年版总符合率ｏ（：曲线
Ｐ１
０．８
０．６
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Ｏ、
６０
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Ｄ％
美国药典３２版总符合率０ｃ曲线
Ｐ
１
Ｏ．８
Ｏ．６
Ｏ．４
Ｏ．２
Ｏ
Ｐ
１
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一
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Ｏ．６
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・５２９・
Ｐｌ
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０・２
Ｏ
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１００
１１０
Ｄ％
美国药典３２版第１阶段复试率曲线
Ｐ
０．８
－
０．６
●
０．４
一
Ｏ．２
ｌ
《
７０８０
９０
１００
１１０Ｄ％
美国药典３２版第１Ｉ阶段复试率线
一
Ｐ
ｏ．８ｏ．６ｏ．４
ｏ．２Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％
新方案Ｉ复试事曲线
Ｐ
ｌ
’
０．８
０．６
Ｏ．４
０．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％！
新方案１１复试率曲线
・５３０・
６０
７０
８０
９０
】ｏｏ
１１０
Ｄ％
新方案ＩＩＩ复试率曲线
图５
Ｏ＝ｓｏ的ＯＣ曲线与复试率兹线
Ｐｌ
０．８
０．６
０．４
Ｏ．２
Ｏ６０
７０
８０
９０
１００
１１０
Ｄ％：
中国药典２００ｊ年版初试∞曲线
Ｐ１
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０．２－
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１１０Ｄ％一
ｑｚ副药典２００５年版复试咂曲线
Ｐ
ｌ
０．８
０．６
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９０
１００
１１０Ｄ％
美国药典３２版第１阶段０ｃ曲线
Ｏ．８Ｏ．６
一
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ｏ．８
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・５３ｌ・
６０７０８０９０１００１１０
Ｄ％｜
中国药典２００５年版总符合率ＯＣ曲线
６０７０８０９０１００
１１０
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美国药典３２版总符合率０Ｃ曲线
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新方案Ｉ总符合率０Ｃ曲线
・５３２・
ＩＩｌ最低。３．３次均样本数
各方案平均每次检验需做的样本数目见表５。可见，中国药典一次检验所需样本量最小，美国药典最大，新方案介于两者之间。
表５平均每次检验需做样本数
３．４样本容量
中国药典初复试样本量均为６，总样本量为１２。美国药典第１阶段和第１ｌ阶段样本量为６，第１ＩＩ阶段样本量为１２，总样本量为２４。从统计学角度看，６～３０为小样本，３０～１００为大样本，抽样方案的样本量越大，风险越小，因此加大样本量对于降低判断的风险率有重要意义。笔者认为，初复试样本量为１０，总样本量为２０是个合理的选择。但由于溶出度检查初期是以样本量６为基数，溶出度仪也设计成６个溶出杯，加大样本量必然要增加试验次数，这会降低检验效率，增加检验工作量，所以设计ｌＯ个溶出杯的溶出仪将越来越有必要。３．５判断方案
药物溶出均匀度是药物均匀有效的重要标志，溶出度计量法判断是解决溶出均匀度有效的方法。本文新方案比计数方案严格了很多，根据我国药品质量的现状，略宽松的新方案ＩＩＩ是现阶段可以尝试的方案。溶出度计量法亦可称为“溶出均匀度”，判断更科学、更实用，溶出均匀度比含量均匀度更具现实意义，必将是溶出度发展的趋势。
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ【１］
同济大学概率统计教研组．‘概率统计＞。同济大学出版社．ＩＳＢＮ９７３．７．５６０９－１３１０－３，２００４年３月
【２】
叶尔骅、张德平。‘概率论与随机过程）．科学出版社，ＩＳＢＮ
７－０３－０１４３３８－６，２００５年１月第ｌ版
信海红，‘抽样检验技术），中国计量出版社．ＩＳＢＮ７．５０２６－２２０１．２。２００５年９月
【３１
图６
Ｑ＝８５的ＯＣ曲线与复试率曲线
【４１
于振凡，马毅林、冯士雍、丁文兴．‘产品质量抽样检验》（第二版），中国标准出版社。ＩＳＢＮ９７８．７．５０６６－４７８９．２．２００８年４月第１版
新方案随着标准差的增大，复试率上升，且越靠近１１０％复试率越高。方案ｌ复试率最高，方案
１５】
徐端正，‘生物统计在实验和临床药理中的应用》，科学出版社，
ＩＳＢＮ
７－０３．０１３１６０－６．２００４年８月第ｌ版
溶出度检查计量判断方案的建立暨与计数方案的比较
作者：作者单位：
姜雄平， 傅小英， 魏立平， 靳守东
姜雄平,魏立平,靳守东(总后勤部卫生部药品仪器检验所，北京 100166)， 傅小英(总后勤部卫生部，北京 100842)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_7239733.aspx