46中药液体制剂中防腐剂的应用
中药液体制剂中防腐剂的应用
李会军① 刘伟强②Ξ
摘要 从常用防腐剂的性质,影响防腐剂防腐作用的因素等方面阐述了中药液体制剂中防腐剂的
选用原则,并介绍了几类型新防腐剂。
关键词 中药液体制剂;防腐剂
中药液体制剂如糖浆剂、合剂、,药可能造成的污染,,。加入防腐剂已被公认为有效措施,而且影响制剂质量与疗效。本文从常,1常用防腐剂
111苯甲酸和苯甲酸钠 这是最早使用的化学防腐剂之一。其防腐作用主要靠未解离的分子,其离子状态无抑菌作用,故其杀菌力与介质pH值有关。一般用量为0103%～011%。若使用其钠盐,1g钠盐相当于苯甲酸01847g。
112对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类) 这是目前国内应用最广的一类优良防腐剂,低毒,无味无臭,不挥发,化学性质稳定。甲、乙、丙、丁酯均有应用,乙酯使用范围较广。抗菌力比苯甲酸和山梨酸强,两种以上的酯混合有协同防腐作用。其抗菌机理在于抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性,以及破坏微生物的细胞膜结构[1]。在pH值4～8范围内都有良好的抑菌效果。
113山梨酸及其盐类 作为防腐剂在世界各国已得到广泛应用。山梨酸是脂肪酸,在人体内能象脂肪酸一样被机体代谢成CO2和水,毒性较苯甲酸类和尼泊金类要低。抗菌机理在于山梨酸能与微生物酶系统中巯基结合,从而破坏微生物许多重要酶系作用,达到抑制微生物增殖的目的[2]。实际常用其钾盐,1g钾盐相当于山梨酸01746g。
2影响防腐作用的因素
211pH值 上述三类防腐剂的防腐效力均取决于制剂中未电离分子的浓度,故它们的防腐作用均受pH值的影响。有人研究后发现[4],在40%的糖浆中加入215%的苯甲酸钠仍不能完全避免长霉发酵,但若用枸橼酸钠(或醋酸)调节糖浆的pH值至315左右时,加入0115%的苯甲酸钠即可完全达到防腐目的。有人[5]曾对川贝清肺露作防腐力试验,8批样品实测pH为917～417,留样观察6个月后,分别作抑菌试验,结果发现pH
Ξ作者单位:①中国药科大学生药教研室,南京,210038。
②宁夏沙赛制药有限公司,银川,750004。
第17卷第4期 中国野生植物资源
表1 三类常用防腐剂比较表溶解度
防腐剂(25℃,g/100ml)47最适pH值抑菌谱常用量
(%)ADI3毒性[1]3LD50注意事项[3]
不适用于眼用
制剂及注射剂
水溶液加热灭
>7时
水苯甲酸对羟基苯甲酸
酯
甲酸乙酯丙酯丁酯[***********]02
0.20乙醇[**************]
注:ADI)50(g/kg)
212,在实际操作中常常采用。
213 理论上表面活性剂能使微生物细胞膜外层的粘质分散,降低水油界面张力使防腐剂易于与微生物相接触而利于防腐作用的发挥。但实际上,当表面活性剂达到一定浓度时,即可在水溶液中形成胶团,防腐剂的部分分子进入胶团而失去了防腐能力[6]。如在5%吐温60的水溶液中含甲酯0118%,乙酯0110%,丙酯0115%或甲酯0125%和丙酯0115%的混合物均无抑菌作用[7]。
214配伍禁忌 阴离子型的防腐剂(苯甲酸钠、山梨酸钾等)遇到阳离子型的物质(Fe盐、生物碱盐类等),往往易产生沉淀而影响防腐力。苯甲酸与氯化钙有拮抗作用,两者不能同时存在;尼泊金类与淀粉共存会影响效果;山梨酸溶解时不宜使用铜、铁容器,塑性容器中活性也会降低[1]。
3防腐剂的选用原则
311严格控制防腐剂的应用范围[8] 在能使用药剂学其它方法满足药剂无菌或卫生要求时,一般不用或少用防腐剂。用滤过灭菌法或无菌操作法制备的注射剂和低温灭菌的注射剂宜加抑菌剂,而静脉用或脊椎腔用注射剂均不得添加抑菌剂。
312充分考虑中药制剂的成分与防腐剂之间的相互作用
31211协同作用 制剂中的某些成分(乙醇、挥发油等)本身具有一定的抑菌防腐能力,可与加入的防腐剂起到协同防腐作用,这时防腐剂的用量可适当降低。刘桂荣等发现在提取时加入95%乙醇,回收率70%,清液中尚含有剩余乙醇的人参精中防腐剂的抑菌效力最强[9]。植物挥发油普遍具有防腐作用,桂皮醛0101%浓度比0105%尼泊金乙酯的防腐作用强,二者联合使用可增强防腐力[10]。
31212拮抗作用 药液中含有生物碱、碱性黄酮甙等碱性成分的弱碱性制剂,则上述三类常规防腐剂均不宜采用。制剂中含皂甙类药材如甘草、三七、人参等,均可起表面活性剂作用,在一定程度上可影响防腐剂的防腐效力,在这些制剂中,防腐剂的用量应适当增加,也可选用受表面活性剂影响较小的山梨酸[6]。
48中药液体制剂中防腐剂的应用 313采用复合防腐剂 鉴于每类防腐剂都有对其不敏感的微生物存在,采用复合防腐剂,无疑可以扩大抑菌谱。有实验表明[11],苯甲酸与尼泊金乙酯的混合液的抑菌效果明显好于苯甲酸、尼泊金乙酯单用。复合防腐剂最佳比常采用正交试验法确定。俞龙波[12]选用L9[34]正交表对参杞糖浆进行最佳复合防腐剂配比防腐试验,以苯甲酸、尼泊金乙酯、山梨酸为三个因子,每个因子取三个水平,通过270天的防腐剂作用试验,结果认为最佳配比为:苯甲酸0105%、尼泊金乙酯0105%、山梨酸0103%防腐效果最佳。
4新型防腐剂
411化学防腐剂 富马酸二甲酯是近几年开始使用的面包防腐剂,毒性很小,同,比丙酸防霉期长16倍。邻苯基苯酚钠(SOPP),用最强,在碱性条件下效果最佳,抑菌谱为细菌、,,抑制生长[13]。
412天然防腐剂 0101%桂皮醛即能抑制长霉,0值对其抑菌效力无明显影响。桂皮油和八角茴(0,混合使用作用更强[10]。紫苏油、肉桂油、桉叶油,。茶树油含有单萜、倍半萜等成份,015%～3%浓度有杀菌活性,作为天然防腐剂已有应用于药物及化妆品的报道[14]。芥子油因其良好的抗菌活性、极低浓度(10～20ppm)以及无任何诱变毒性也被认为是一类有较好前景的防腐剂[15]。
此外,魔芋精粉是魔芋经加工、精制而成的粉状颗粒,其水溶液(0105～011%)显示较好的防霉变效果[14]。氯原酸是金银花的抗菌有效成分,用于几种常用内服液体制剂(垂盆草糖浆、6%颠茄酊等),显示出明显的抑菌效果[16]。
本文的综述,将对液体制剂的开发起到积极作用。同时从天然植物资源中寻找和发现高效低毒、更加优良的天然防腐剂,也是我们致力的目标和富有开发前景的方向。
致谢:本文承中国药科大学植物化学分类学教研室段金廒博士修改,在此感谢。
参考文献
1凌关庭主编.食品添加剂手册.第二版.北京:化学工业出版社.1997:699～700
2马振瀛编著.防霉剂手册.北京:轻工业出版社.1988:8
3中国药学会上海分会编.临床药学工业手册.上海:上海科学技术出版社.1985:217
4刘汉青.中成药研究.1984,(2):36
5李振昂,桂玉兰.中成药.1991,13(9):47
6沈寿宏.中药通报.1986,11(1):35～38
7奚念朱主编.药剂学,第三版.北京:人民卫生出版社.1996:78
8罗明生,高天惠主编.药剂辅料大全.成都:四川科学技术出版社.1993:46～48
9刘桂荣等.中成药.1994,16(9):10～11
10中华人民共和国卫生部药政局编.中国医院制剂规范,第二版.北京:中国医药科技出版社.1995:4
11黄乃秋.中成药研究.1986,(8):5
12俞龙波.中成药研究.1986,(9):6～7
13钱旭如.现代应用药物.1992,9(2):92～93
14CA,124:97214n
15CA,123:110449u
16韩凤春等.黑龙江医药.1997,10(2):94
46中药液体制剂中防腐剂的应用
中药液体制剂中防腐剂的应用
李会军① 刘伟强②Ξ
摘要 从常用防腐剂的性质,影响防腐剂防腐作用的因素等方面阐述了中药液体制剂中防腐剂的
选用原则,并介绍了几类型新防腐剂。
关键词 中药液体制剂;防腐剂
中药液体制剂如糖浆剂、合剂、,药可能造成的污染,,。加入防腐剂已被公认为有效措施,而且影响制剂质量与疗效。本文从常,1常用防腐剂
111苯甲酸和苯甲酸钠 这是最早使用的化学防腐剂之一。其防腐作用主要靠未解离的分子,其离子状态无抑菌作用,故其杀菌力与介质pH值有关。一般用量为0103%～011%。若使用其钠盐,1g钠盐相当于苯甲酸01847g。
112对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类) 这是目前国内应用最广的一类优良防腐剂,低毒,无味无臭,不挥发,化学性质稳定。甲、乙、丙、丁酯均有应用,乙酯使用范围较广。抗菌力比苯甲酸和山梨酸强,两种以上的酯混合有协同防腐作用。其抗菌机理在于抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性,以及破坏微生物的细胞膜结构[1]。在pH值4～8范围内都有良好的抑菌效果。
113山梨酸及其盐类 作为防腐剂在世界各国已得到广泛应用。山梨酸是脂肪酸,在人体内能象脂肪酸一样被机体代谢成CO2和水,毒性较苯甲酸类和尼泊金类要低。抗菌机理在于山梨酸能与微生物酶系统中巯基结合,从而破坏微生物许多重要酶系作用,达到抑制微生物增殖的目的[2]。实际常用其钾盐,1g钾盐相当于山梨酸01746g。
2影响防腐作用的因素
211pH值 上述三类防腐剂的防腐效力均取决于制剂中未电离分子的浓度,故它们的防腐作用均受pH值的影响。有人研究后发现[4],在40%的糖浆中加入215%的苯甲酸钠仍不能完全避免长霉发酵,但若用枸橼酸钠(或醋酸)调节糖浆的pH值至315左右时,加入0115%的苯甲酸钠即可完全达到防腐目的。有人[5]曾对川贝清肺露作防腐力试验,8批样品实测pH为917～417,留样观察6个月后,分别作抑菌试验,结果发现pH
Ξ作者单位:①中国药科大学生药教研室,南京,210038。
②宁夏沙赛制药有限公司,银川,750004。
第17卷第4期 中国野生植物资源
表1 三类常用防腐剂比较表溶解度
防腐剂(25℃,g/100ml)47最适pH值抑菌谱常用量
(%)ADI3毒性[1]3LD50注意事项[3]
不适用于眼用
制剂及注射剂
水溶液加热灭
>7时
水苯甲酸对羟基苯甲酸
酯
甲酸乙酯丙酯丁酯[***********]02
0.20乙醇[**************]
注:ADI)50(g/kg)
212,在实际操作中常常采用。
213 理论上表面活性剂能使微生物细胞膜外层的粘质分散,降低水油界面张力使防腐剂易于与微生物相接触而利于防腐作用的发挥。但实际上,当表面活性剂达到一定浓度时,即可在水溶液中形成胶团,防腐剂的部分分子进入胶团而失去了防腐能力[6]。如在5%吐温60的水溶液中含甲酯0118%,乙酯0110%,丙酯0115%或甲酯0125%和丙酯0115%的混合物均无抑菌作用[7]。
214配伍禁忌 阴离子型的防腐剂(苯甲酸钠、山梨酸钾等)遇到阳离子型的物质(Fe盐、生物碱盐类等),往往易产生沉淀而影响防腐力。苯甲酸与氯化钙有拮抗作用,两者不能同时存在;尼泊金类与淀粉共存会影响效果;山梨酸溶解时不宜使用铜、铁容器,塑性容器中活性也会降低[1]。
3防腐剂的选用原则
311严格控制防腐剂的应用范围[8] 在能使用药剂学其它方法满足药剂无菌或卫生要求时,一般不用或少用防腐剂。用滤过灭菌法或无菌操作法制备的注射剂和低温灭菌的注射剂宜加抑菌剂,而静脉用或脊椎腔用注射剂均不得添加抑菌剂。
312充分考虑中药制剂的成分与防腐剂之间的相互作用
31211协同作用 制剂中的某些成分(乙醇、挥发油等)本身具有一定的抑菌防腐能力,可与加入的防腐剂起到协同防腐作用,这时防腐剂的用量可适当降低。刘桂荣等发现在提取时加入95%乙醇,回收率70%,清液中尚含有剩余乙醇的人参精中防腐剂的抑菌效力最强[9]。植物挥发油普遍具有防腐作用,桂皮醛0101%浓度比0105%尼泊金乙酯的防腐作用强,二者联合使用可增强防腐力[10]。
31212拮抗作用 药液中含有生物碱、碱性黄酮甙等碱性成分的弱碱性制剂,则上述三类常规防腐剂均不宜采用。制剂中含皂甙类药材如甘草、三七、人参等,均可起表面活性剂作用,在一定程度上可影响防腐剂的防腐效力,在这些制剂中,防腐剂的用量应适当增加,也可选用受表面活性剂影响较小的山梨酸[6]。
48中药液体制剂中防腐剂的应用 313采用复合防腐剂 鉴于每类防腐剂都有对其不敏感的微生物存在,采用复合防腐剂,无疑可以扩大抑菌谱。有实验表明[11],苯甲酸与尼泊金乙酯的混合液的抑菌效果明显好于苯甲酸、尼泊金乙酯单用。复合防腐剂最佳比常采用正交试验法确定。俞龙波[12]选用L9[34]正交表对参杞糖浆进行最佳复合防腐剂配比防腐试验,以苯甲酸、尼泊金乙酯、山梨酸为三个因子,每个因子取三个水平,通过270天的防腐剂作用试验,结果认为最佳配比为:苯甲酸0105%、尼泊金乙酯0105%、山梨酸0103%防腐效果最佳。
4新型防腐剂
411化学防腐剂 富马酸二甲酯是近几年开始使用的面包防腐剂,毒性很小,同,比丙酸防霉期长16倍。邻苯基苯酚钠(SOPP),用最强,在碱性条件下效果最佳,抑菌谱为细菌、,,抑制生长[13]。
412天然防腐剂 0101%桂皮醛即能抑制长霉,0值对其抑菌效力无明显影响。桂皮油和八角茴(0,混合使用作用更强[10]。紫苏油、肉桂油、桉叶油,。茶树油含有单萜、倍半萜等成份,015%～3%浓度有杀菌活性,作为天然防腐剂已有应用于药物及化妆品的报道[14]。芥子油因其良好的抗菌活性、极低浓度(10～20ppm)以及无任何诱变毒性也被认为是一类有较好前景的防腐剂[15]。
此外,魔芋精粉是魔芋经加工、精制而成的粉状颗粒,其水溶液(0105～011%)显示较好的防霉变效果[14]。氯原酸是金银花的抗菌有效成分,用于几种常用内服液体制剂(垂盆草糖浆、6%颠茄酊等),显示出明显的抑菌效果[16]。
本文的综述,将对液体制剂的开发起到积极作用。同时从天然植物资源中寻找和发现高效低毒、更加优良的天然防腐剂,也是我们致力的目标和富有开发前景的方向。
致谢:本文承中国药科大学植物化学分类学教研室段金廒博士修改,在此感谢。
参考文献
1凌关庭主编.食品添加剂手册.第二版.北京:化学工业出版社.1997:699～700
2马振瀛编著.防霉剂手册.北京:轻工业出版社.1988:8
3中国药学会上海分会编.临床药学工业手册.上海:上海科学技术出版社.1985:217
4刘汉青.中成药研究.1984,(2):36
5李振昂,桂玉兰.中成药.1991,13(9):47
6沈寿宏.中药通报.1986,11(1):35～38
7奚念朱主编.药剂学,第三版.北京:人民卫生出版社.1996:78
8罗明生,高天惠主编.药剂辅料大全.成都:四川科学技术出版社.1993:46～48
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14CA,124:97214n
15CA,123:110449u
16韩凤春等.黑龙江医药.1997,10(2):94