疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述

322中国循环杂志2011年10月第26卷第5期(总第171期)ChineseCirculationJournal,October,2011,Vol.26No.5(SerialNo.171)

・述评・

冠状动脉介入治疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述

陈纪林,郭远林

摘要 冠状动脉介入治疗(PCI)应用抗凝药物有多种选择,普通肝素依然是最常用的抗凝药物,当在冠状动脉综合征患

者已接受依诺肝素治疗的情况下(1mg/kg,Q12h)行PCI时可不需要给予普通肝素(PCI需在最后1次注射依诺肝素的8小时之内进行),应尽可能避免依诺肝素制剂和普通肝素交叉使用情况。而另一种抗Ⅹa因子药物磺达肝葵钠(安卓)不能作为PCI时的抗凝药物,必须与普通肝素结合使用。比伐卢定的抗凝疗效已超过普通肝素,且无肝素诱导的血小板减少症(HIT)副作用,出血并发症亦低,故可作为冠状动脉综合征患者介入治疗的首选抗凝药物。关键词 普通肝素;低分子量肝素;磺达肝葵钠;比伐卢定;冠状动脉介入治疗

冠状动脉介入治疗(PCI)因其疗效显著、创伤小、并发症少,已成为冠状动脉性心脏病(冠心病)的重要治疗手段,我国接受PCI治疗的患者量已位居世界前列。PCI术中抗凝是实施手术的前提,它不仅决定着PCI的即刻疗效,且与远期预后密切相关,其合理、规范应用至关重要。1 冠状动脉介入治疗中抗凝药物的作用及其机制

PCI操作过程中的球囊扩张或支架植入对局部斑块的机械挤压必然造成医源性内皮损伤以及斑块、血栓碎片等脱落,使得组织因子(Ⅲ因子)暴露启动外源性凝血途径,即与Ⅶ因子结合激活凝血酶(Ⅱa因子),后者首先激活血小板并随后激活其他凝血因子从而形成凝血瀑布,通过Ⅹa因子生成大量凝血酶而导致“自身性血栓”形成。同时,PCI操作相关的器械如鞘管等进入血管内将使接触激活因子(Ⅻ因子)活化,从而启动体内的接触性凝血途径,最终激活Ⅱa因子而导致“接触性血栓”形成。可见,适合PCI术中的抗凝剂必须既要能够有效预防自身性血栓以最大程度降低缺血性事件的风险,又要能够有效预防PCI器械相关的接触性血栓形成,从而保证PCI过程的顺利进行。

2 常用不同抗凝药物的疗效及安全性

目前应用于PCI术中的主要抗凝药物有普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝葵钠(需与肝素联用)、比伐卢定,还包括某些特定情况下可供选择的抗凝制剂如阿加曲班、华法林等。2畅1 普通肝素

UFH是一种含有不同分子量的葡糖氨基聚糖类混合物,平均分子量为15000道尔顿。它通过催化抗凝血酶Ⅲ灭活Ⅱa和Ⅹa因子,从而具备对接触性血栓、自身性血栓的双重抗凝机制,而且易于床旁监测、易于中和,多年实践充分证实了其有效性。然而,随着PCI技术的广泛应用,UFH的诸多不足也逐渐显现,如:肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生率可达1%~3%,一旦发生死亡率高;不能灭活结合状态的Ⅹa和Ⅱa因子,一旦停用可能导致凝血活性反弹;激活血小板;量效关系个体差异极大等。这些局限性促使新型抗凝药物不断问世,然而,尚未能找到能够完全替代UFH的理想抗凝剂,UFH至今仍是PCI术中抗凝的最主要药物(各大指南均仍为Ⅰ类推荐)。2畅2 低分子量肝素

LMWH是肝素的衍生物,平均分子量为4000到6500道尔顿,其抑制Ⅹa的作用是抑制Ⅱa因子的2到4倍,可皮下或静脉注射,无需监测。常用的LMWH主要是依诺肝素、达肝素和那曲肝素,以前者的循证医学证据

[1-3]

最多。国内外数项临床试验证实,依诺肝素用于介入治疗术中其有效性不劣于UFH而出血并发症低于UFH。我们的研究还发现,以依诺肝素作为PCI术中抗凝治疗的患者鞘管内血栓发生率高于UFH,故建议应用依诺肝

[3]

素时剂量要足够(1mg/kg),且至少皮下注射两次以上方可行PCI。然而,SYNERGY研究对近5000例PCI患

[4]

者的亚组分析发现,PCI术前、术中交叉应用UFH、LMWH出血风险显著增加,据此,2010年欧洲指南明确指出,PCI围手术期应避免UFH、LMWH交叉使用,建议依诺肝素可用于择期及低至高危非ST段抬高急性冠状动脉

 作者单位:100037北京市,中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院冠心病诊治中心

作者简介:陈纪林 教授 博士研究生导师 主要从事冠心病介入和临床研究 Email:jilin.chen@263.net万方数据中图分类号:R541 文献标识码:C文章编号:1000-3614(2011)05-0322-03doi:10畅3969/j畅issn畅1000-3614畅2011畅05畅001

中国循环杂志2011年10月第26卷第5期(总第171期)ChineseCirculationJournal,October,2011,Vol.26No.5(SerialNo.171)323

综合征(ACS)患者的PCI术中抗凝,若PCI术前8小时内已接受依诺肝素1mg/kg皮下注射者无需再用任何抗凝剂、若8~12小时内应用者则术前即刻再予依诺肝素0畅3mg/kg静脉推注、若>12小时则术前予0畅75mg/kg静脉推注(Ⅱa类推荐)。此外,LMWH的HIT风险虽低于UFH但仍存在,且也能激活血小板,因此,LMWH仍不是能够完全替代UFH而用于PCI术的理想抗凝剂。2畅3 磺达肝葵钠

磺达肝葵钠(安卓)是一种合成戊糖,分子量仅1728道尔顿,半衰期17~21小时,每天仅需应用一次。其机制是与抗凝血酶结合从而间接抑制Ⅹa因子,并只作用于Ⅹa因子而对Ⅱa没有作用。OASIS-5及6两项大规模国际临床试验证实,较之于UFH或LMWH,磺达肝葵钠用于ACS抗凝不仅疗效相当,而且严重出血发生率显著降低,临床净获益显著(10畅8%vs畅9畅4%;HR0畅87;P=0畅008);但同时也发现,单独应用磺达肝葵钠进行介入治疗的患

[5]

者导管血栓的发生率明显增多。OASIS-8研究进一步表明,接受磺达肝葵钠治疗的ACS患者PCI过程中加用

[6]

标准剂量的UFH则导管血栓显著减少,且大出血发生率显著低于OASIS-5中单用依诺肝素进行PCI的患者。据此,2009年美国PCI指南建议磺达肝葵钠用于PCI术中需联合应用具有抑制Ⅱa因子作用的抗凝药物(Ⅰ类推荐);2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议,接受磺达肝葵钠治疗的非ST段抬高ACS患者PCI时需加用UFH50~100IU/kg(Ⅰ类推荐);但不建议用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接PCI术中抗凝(Ⅲ类推荐)。2畅4 直接凝血酶抑制剂

目前可用于临床的直接凝血酶抑制剂有来匹卢定(重组水蛭素)、比伐卢定(根据水蛭素结构设计的合成肽)和阿加曲班(合成的精氨酸衍生物)三种,它们直接作用于凝血酶而不通过抗凝血酶,半衰期均很短,约25~80分钟,需要持续静脉滴注,但有利于缩短鞘管撤除时间;与血小板因子4无相互作用,无HIT风险。

比伐卢定作为此类抗凝剂的代表,早在2000年已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于PCI术中抗凝。ACUITY研究入选了近13819例中高危的非ST段抬高ACS患者,结果显示,较之于UFH/LMWH或比伐卢

[7]

定联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂,比伐卢定单用的疗效相当而出血并发症显著降低。最近公布的HORIZONSAMI研究入选了3602例STEMI患者,经随访3年同样显示出单用比伐卢定的优势(心脏性死亡率为2畅9%vs

[8]

5畅1%,P=0畅001;严重出血率为6畅9%vs畅10畅5%,P=0畅0001)。但是,比伐卢定单用组24小时内的急性支架内血栓发生率高于UFH+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂组(1畅3%vs0畅3%,P<0畅001),对此目前尚无合理解释,专家们认为,STEMI患者于直接PCI术前尽早启动抗凝治疗有助于降低该风险。鉴于大量临床试验证据均表明比伐卢定用于PCI术中抗凝具有显著优势,2009年美国PCI指南建议比伐卢定用于STEMI患者(Ⅰ类推荐)以及出血风险高的STEMI患者直接PCI术中抗凝(Ⅱa类推荐),2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议各类ACS患者PCI术中首选比伐卢定(Ⅰ类推荐)。

综上所述,在ACS抗凝治疗中新一代的人工合成的抗Xa因子药物磺达肝葵钠出血并发症明显低于LMWH,而疗效相当,故可作为LMWH的替代产品用于ACS的治疗。比伐卢定为特异性的凝血酶抑制剂,其抗凝疗效已超越普通肝素,此外,该药无HIT副作用,出血并发症亦低,故在ACS患者的介入治疗中可取代普通肝素。3 参考文献

[1] MontalescotG,WhiteHD,GalloR,etal.Enoxaparinversusunfractionatedheparininelectivepercutaneouscoronaryintervention.NEnglJMed,2006,

355:1006-1017.

[2] FergusonJJ,AntmanEM,BatesER,etal.CombiningenoxaparinandglycoproteinⅡb/Ⅲaantagonistsforthetreatmentofacutecoronarysyndromes:final

resultsofthenationalinvestigatorscollaboratingonenoxaparin-3(NICE-3)study.AmHeartJ,2003,146:628-634.

[3] ChenJL,ChenJ,QiaoSB,etal.Arandomizedcomparativestudyofusingenoxaparininsteadofunfractionatedheparinintheinterventiontreatmentofcor-

onaryheartdisease.ChineseMedicalJournal,2006,119(5):355-359.

[4] HarveyDW,NealSK,KennethWM,etal.Efficacyandsafetyofenoxaparincomparedwithunfractionatedheparininhigh-riskpatientswithnon-ST-seg-

mentelevationacutecoronarysyndromeundergoingpercutaneouscoronaryinterventionintheSuperiorYieldoftheNewStrategyofEnoxaparin,Revascu-larizationandGlycoproteinⅡb/ⅢaInhibitors(SYNERGY)trial.AmHeartJ,2006,152:1042-1050.

[5] MehtaSR,BodenWE,EikelboomJW,etal.OASIS5and6Investigators.Antithrombotictherapywithfondaparinuxinrelationtointerventionalmanage-

mentstrategyinpatientswithST-andnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromes:anindividualpatient-levelcombinedanalysisoftheFifthandSixthOrganizationtoAssessStrategiesinIschemicSyndromes(OASIS5and6)randomizedtrials.Circulation,2008,118(20):2038-2046.

[6] FUTURA/OASIS-8TrialGroup.Low-dosevsstandard-doseunfractionatedheparinforpercutaneouscoronaryinterventioninacutecoronarysyndromestrea-

tedwithfondaparinux:theFUTURA/OASIS-8randomizedtrial.JAMA,2010,304(12):1339-1349.

[7] StoneGW,WareJH,BertrandME,etal.Antithromboticstrategiesinpatientswithacutecoronarysyndromesundergoingearlyinvasivemanagement:one-

yearresultsfromtheACUITYtrial.JAMA,2007,298:2497-2506.

万方数据

324中国循环杂志2011年10月第26卷第5期(总第171期)ChineseCirculationJournal,October,2011,Vol.26No.5(SerialNo.171)

[8] StoneGW,WitzenbichlerB,GuagliumiG,etal.HORIZONS-AMITrialInvestigators.HeparinplusaglycoproteinⅡb/Ⅲainhibitorversusbivalirudin

monotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticen-tre,randomisedcontrolledtrial.Lancet,2011,377(9784):2193-2204.

(收稿日期:2011-08-29)

(编辑:汪碧蓉)

・学术动态・

2011中国心脏大会牛津—阜外心血管病研究热点论坛

葛蕾,蒋立新

  2011-08-13,在2011中国心脏大会暨北京国际心血管病论

坛期间,由中国医学科学院阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心主办的“牛津—阜外心血管病研究热点论坛:降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)并超越此目标”在国家会议中心隆重召开。来自牛津大学临床试验和流行病研究中心(CT-SU)及阜外心血管病医院的专家介绍了血脂临床研究领域的最新进展,其中2011-06发表的心肾保护研究(SHARP)研究结果和即将开展的第三项心脏保护研究(HPS3/TIMI55:REVEAL)尤为引人关注。1 心肾保护研究

东、西方各类人群的观察性流行病学研究显示,冠心病等粥样硬化性血管疾病的危险性与血中LDL-C水平呈连续性显著正相关。他汀类药物通过显著降低LDL-C水平,可明确减少非慢性肾功不全动脉粥样硬化患者的病死率和主要心血管事件,且降低LDL-C幅度越大,持续时间越长,获益程度亦越大。

近年来,慢性肾功能不全的发病率呈上升趋势,预后不良且缺少明确有效的治疗措施。慢性肾功能不全患者中近80%死于心血管疾病,因此他汀可否降低其心血管事件而改善预后引起广泛关注。基于这样的背景,牛津大学组织实施了SHARP研究,其主要目的是在慢性肾功不全患者中评价辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片与安慰剂相比对初发动脉粥样硬化性血管事件(包括冠状动脉死亡、心肌梗死、非岀血性卒中及血管重建术)的影响。该研究全球共18个国家380多家医院参与,其中中国16家医院。共入选9438例既往无心肌梗死或冠状动脉成形术的慢性肾功不全患者(中国994例),随访中位时间4畅9年。研究于2005年开始实施,结果如下:

首先,辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片与安慰剂相比不增加肌病,肝胆功能异常,癌症等安全性终点事件。这一结果证实了辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片在慢性肾功不全患者中应用的安全性。其次,在服药依从性为2/3的情况下,辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片可降低LDL-C32mg/dl,与安慰剂相比使主要血管事件下降约17%(RR:0畅83;95%CI:0畅74~0畅94)。据此推测,若依从性为100%,可降低LDL-C50mg/dl,使主要血管事件下降25%。使用辛伐他汀20mg/依

折麦布10mg复方片每治疗1000例慢性肾功不全患者5年将

减少主要动脉粥样硬化事件30~40例。同时研究还显示,辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片并不能延缓肾功能不全的进展。证明其疗效来自减少患者血管事件,而非改善肾功能。

根据SHARP研究结果,对于无禁忌症的所有肾功能不全患者均应长期服用辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片,以使患者的预后得以改善。2 第三项心脏保护研究

既往临床试验证明,即使在强化降LDL-C治疗数年后,合并血管性疾病或糖尿病的患者发生心血管疾病的风险仍较高。最新两项研究结果显示,强化他汀类药物治疗4~5年,仍有超过10%的冠心病患者发生主要心血管事件。观察性研究显示,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及载脂蛋白(apo)A1与冠心病风险呈负相关。胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂可升高HDL-C及apoA1的浓度,降低LDL-C、apoB及甘油三酯的浓度。然而首个CETP抑制剂-Torcetrapib的大规模临床研究-ILLUMI-NATE却因其导致死亡和心血管事件的增加而提前终止。但进一步分析发现,Torcetrapib导致血压增加、醛固酮水平增高、电解质紊乱的原因是其靶外效应,与CETP抑制机制无关。

Anacetrapib是目前调脂效能最强的CETP抑制剂,其Ⅲ期研究—DEFINE结果非常令人鼓舞。该研究入选1623例冠心病或冠心病高危患者,平均随访76周,结果显示Anacetrapib可降低LDL-C达40%,升高HDL-C近140%,而对血压、醛固酮水平、电解质等均无影响,也未发现其他明显副作用,耐受性良好。但Anacetrapib是否能改善临床硬终点,仍需更大规模的临床试验来验证,因此,HPS3/TIMI55:REVEAL研究应运而生。该研究是一项国际多中心大规模临床试验,评价优化降低LDL-C基础上,使用Anacetrapib可否进一步降低高危心血管病患者主要冠脉事件风险。该研究在全球约400家医院实施,拟入选30000例动脉粥样硬化性疾病患者,随访4年。我国预计今年11月开始实施。该研究在中国地区仍然由中国牛津国际医学研究中心牵头并全面负责研究的实施。目前研究准备工作正在有序进行。

(收稿日期:2011-09-15)

(编辑:汪碧蓉)

 作者单位:100037北京市,中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心

作者简介:葛蕾实习研究员硕士主要从事冠心病的临床研究Email:lei畅ge@fwoxford畅org通讯作者:蒋立新Email:lixin畅jiang@

fwoxford畅org万方数据中图分类号:R541 文献标识码:C文章编号:1000-3614(2011)05-0324-01doi:10畅3969/j畅issn畅1000-3614畅2011畅05畅002

冠状动脉介入治疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述

作者:

作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):

陈纪林, 郭远林

中国医学科学院,北京协和医学院,心血管病研究所,阜外心血管病医院,冠心病诊治中心,北京市,100037

中国循环杂志

CHINESE CIRCULATION JOURNAL2011,26(5)

本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgxhzz201105001.aspx

322中国循环杂志2011年10月第26卷第5期(总第171期)ChineseCirculationJournal,October,2011,Vol.26No.5(SerialNo.171)

・述评・

冠状动脉介入治疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述

陈纪林,郭远林

摘要 冠状动脉介入治疗(PCI)应用抗凝药物有多种选择,普通肝素依然是最常用的抗凝药物,当在冠状动脉综合征患

者已接受依诺肝素治疗的情况下(1mg/kg,Q12h)行PCI时可不需要给予普通肝素(PCI需在最后1次注射依诺肝素的8小时之内进行),应尽可能避免依诺肝素制剂和普通肝素交叉使用情况。而另一种抗Ⅹa因子药物磺达肝葵钠(安卓)不能作为PCI时的抗凝药物,必须与普通肝素结合使用。比伐卢定的抗凝疗效已超过普通肝素,且无肝素诱导的血小板减少症(HIT)副作用,出血并发症亦低,故可作为冠状动脉综合征患者介入治疗的首选抗凝药物。关键词 普通肝素;低分子量肝素;磺达肝葵钠;比伐卢定;冠状动脉介入治疗

冠状动脉介入治疗(PCI)因其疗效显著、创伤小、并发症少,已成为冠状动脉性心脏病(冠心病)的重要治疗手段,我国接受PCI治疗的患者量已位居世界前列。PCI术中抗凝是实施手术的前提,它不仅决定着PCI的即刻疗效,且与远期预后密切相关,其合理、规范应用至关重要。1 冠状动脉介入治疗中抗凝药物的作用及其机制

PCI操作过程中的球囊扩张或支架植入对局部斑块的机械挤压必然造成医源性内皮损伤以及斑块、血栓碎片等脱落,使得组织因子(Ⅲ因子)暴露启动外源性凝血途径,即与Ⅶ因子结合激活凝血酶(Ⅱa因子),后者首先激活血小板并随后激活其他凝血因子从而形成凝血瀑布,通过Ⅹa因子生成大量凝血酶而导致“自身性血栓”形成。同时,PCI操作相关的器械如鞘管等进入血管内将使接触激活因子(Ⅻ因子)活化,从而启动体内的接触性凝血途径,最终激活Ⅱa因子而导致“接触性血栓”形成。可见,适合PCI术中的抗凝剂必须既要能够有效预防自身性血栓以最大程度降低缺血性事件的风险,又要能够有效预防PCI器械相关的接触性血栓形成,从而保证PCI过程的顺利进行。

2 常用不同抗凝药物的疗效及安全性

目前应用于PCI术中的主要抗凝药物有普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝葵钠(需与肝素联用)、比伐卢定,还包括某些特定情况下可供选择的抗凝制剂如阿加曲班、华法林等。2畅1 普通肝素

UFH是一种含有不同分子量的葡糖氨基聚糖类混合物,平均分子量为15000道尔顿。它通过催化抗凝血酶Ⅲ灭活Ⅱa和Ⅹa因子,从而具备对接触性血栓、自身性血栓的双重抗凝机制,而且易于床旁监测、易于中和,多年实践充分证实了其有效性。然而,随着PCI技术的广泛应用,UFH的诸多不足也逐渐显现,如:肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生率可达1%~3%,一旦发生死亡率高;不能灭活结合状态的Ⅹa和Ⅱa因子,一旦停用可能导致凝血活性反弹;激活血小板;量效关系个体差异极大等。这些局限性促使新型抗凝药物不断问世,然而,尚未能找到能够完全替代UFH的理想抗凝剂,UFH至今仍是PCI术中抗凝的最主要药物(各大指南均仍为Ⅰ类推荐)。2畅2 低分子量肝素

LMWH是肝素的衍生物,平均分子量为4000到6500道尔顿,其抑制Ⅹa的作用是抑制Ⅱa因子的2到4倍,可皮下或静脉注射,无需监测。常用的LMWH主要是依诺肝素、达肝素和那曲肝素,以前者的循证医学证据

[1-3]

最多。国内外数项临床试验证实,依诺肝素用于介入治疗术中其有效性不劣于UFH而出血并发症低于UFH。我们的研究还发现,以依诺肝素作为PCI术中抗凝治疗的患者鞘管内血栓发生率高于UFH,故建议应用依诺肝

[3]

素时剂量要足够(1mg/kg),且至少皮下注射两次以上方可行PCI。然而,SYNERGY研究对近5000例PCI患

[4]

者的亚组分析发现,PCI术前、术中交叉应用UFH、LMWH出血风险显著增加,据此,2010年欧洲指南明确指出,PCI围手术期应避免UFH、LMWH交叉使用,建议依诺肝素可用于择期及低至高危非ST段抬高急性冠状动脉

 作者单位:100037北京市,中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院冠心病诊治中心

作者简介:陈纪林 教授 博士研究生导师 主要从事冠心病介入和临床研究 Email:jilin.chen@263.net万方数据中图分类号:R541 文献标识码:C文章编号:1000-3614(2011)05-0322-03doi:10畅3969/j畅issn畅1000-3614畅2011畅05畅001

中国循环杂志2011年10月第26卷第5期(总第171期)ChineseCirculationJournal,October,2011,Vol.26No.5(SerialNo.171)323

综合征(ACS)患者的PCI术中抗凝,若PCI术前8小时内已接受依诺肝素1mg/kg皮下注射者无需再用任何抗凝剂、若8~12小时内应用者则术前即刻再予依诺肝素0畅3mg/kg静脉推注、若>12小时则术前予0畅75mg/kg静脉推注(Ⅱa类推荐)。此外,LMWH的HIT风险虽低于UFH但仍存在,且也能激活血小板,因此,LMWH仍不是能够完全替代UFH而用于PCI术的理想抗凝剂。2畅3 磺达肝葵钠

磺达肝葵钠(安卓)是一种合成戊糖,分子量仅1728道尔顿,半衰期17~21小时,每天仅需应用一次。其机制是与抗凝血酶结合从而间接抑制Ⅹa因子,并只作用于Ⅹa因子而对Ⅱa没有作用。OASIS-5及6两项大规模国际临床试验证实,较之于UFH或LMWH,磺达肝葵钠用于ACS抗凝不仅疗效相当,而且严重出血发生率显著降低,临床净获益显著(10畅8%vs畅9畅4%;HR0畅87;P=0畅008);但同时也发现,单独应用磺达肝葵钠进行介入治疗的患

[5]

者导管血栓的发生率明显增多。OASIS-8研究进一步表明,接受磺达肝葵钠治疗的ACS患者PCI过程中加用

[6]

标准剂量的UFH则导管血栓显著减少,且大出血发生率显著低于OASIS-5中单用依诺肝素进行PCI的患者。据此,2009年美国PCI指南建议磺达肝葵钠用于PCI术中需联合应用具有抑制Ⅱa因子作用的抗凝药物(Ⅰ类推荐);2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议,接受磺达肝葵钠治疗的非ST段抬高ACS患者PCI时需加用UFH50~100IU/kg(Ⅰ类推荐);但不建议用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接PCI术中抗凝(Ⅲ类推荐)。2畅4 直接凝血酶抑制剂

目前可用于临床的直接凝血酶抑制剂有来匹卢定(重组水蛭素)、比伐卢定(根据水蛭素结构设计的合成肽)和阿加曲班(合成的精氨酸衍生物)三种,它们直接作用于凝血酶而不通过抗凝血酶,半衰期均很短,约25~80分钟,需要持续静脉滴注,但有利于缩短鞘管撤除时间;与血小板因子4无相互作用,无HIT风险。

比伐卢定作为此类抗凝剂的代表,早在2000年已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于PCI术中抗凝。ACUITY研究入选了近13819例中高危的非ST段抬高ACS患者,结果显示,较之于UFH/LMWH或比伐卢

[7]

定联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂,比伐卢定单用的疗效相当而出血并发症显著降低。最近公布的HORIZONSAMI研究入选了3602例STEMI患者,经随访3年同样显示出单用比伐卢定的优势(心脏性死亡率为2畅9%vs

[8]

5畅1%,P=0畅001;严重出血率为6畅9%vs畅10畅5%,P=0畅0001)。但是,比伐卢定单用组24小时内的急性支架内血栓发生率高于UFH+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂组(1畅3%vs0畅3%,P<0畅001),对此目前尚无合理解释,专家们认为,STEMI患者于直接PCI术前尽早启动抗凝治疗有助于降低该风险。鉴于大量临床试验证据均表明比伐卢定用于PCI术中抗凝具有显著优势,2009年美国PCI指南建议比伐卢定用于STEMI患者(Ⅰ类推荐)以及出血风险高的STEMI患者直接PCI术中抗凝(Ⅱa类推荐),2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议各类ACS患者PCI术中首选比伐卢定(Ⅰ类推荐)。

综上所述,在ACS抗凝治疗中新一代的人工合成的抗Xa因子药物磺达肝葵钠出血并发症明显低于LMWH,而疗效相当,故可作为LMWH的替代产品用于ACS的治疗。比伐卢定为特异性的凝血酶抑制剂,其抗凝疗效已超越普通肝素,此外,该药无HIT副作用,出血并发症亦低,故在ACS患者的介入治疗中可取代普通肝素。3 参考文献

[1] MontalescotG,WhiteHD,GalloR,etal.Enoxaparinversusunfractionatedheparininelectivepercutaneouscoronaryintervention.NEnglJMed,2006,

355:1006-1017.

[2] FergusonJJ,AntmanEM,BatesER,etal.CombiningenoxaparinandglycoproteinⅡb/Ⅲaantagonistsforthetreatmentofacutecoronarysyndromes:final

resultsofthenationalinvestigatorscollaboratingonenoxaparin-3(NICE-3)study.AmHeartJ,2003,146:628-634.

[3] ChenJL,ChenJ,QiaoSB,etal.Arandomizedcomparativestudyofusingenoxaparininsteadofunfractionatedheparinintheinterventiontreatmentofcor-

onaryheartdisease.ChineseMedicalJournal,2006,119(5):355-359.

[4] HarveyDW,NealSK,KennethWM,etal.Efficacyandsafetyofenoxaparincomparedwithunfractionatedheparininhigh-riskpatientswithnon-ST-seg-

mentelevationacutecoronarysyndromeundergoingpercutaneouscoronaryinterventionintheSuperiorYieldoftheNewStrategyofEnoxaparin,Revascu-larizationandGlycoproteinⅡb/ⅢaInhibitors(SYNERGY)trial.AmHeartJ,2006,152:1042-1050.

[5] MehtaSR,BodenWE,EikelboomJW,etal.OASIS5and6Investigators.Antithrombotictherapywithfondaparinuxinrelationtointerventionalmanage-

mentstrategyinpatientswithST-andnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromes:anindividualpatient-levelcombinedanalysisoftheFifthandSixthOrganizationtoAssessStrategiesinIschemicSyndromes(OASIS5and6)randomizedtrials.Circulation,2008,118(20):2038-2046.

[6] FUTURA/OASIS-8TrialGroup.Low-dosevsstandard-doseunfractionatedheparinforpercutaneouscoronaryinterventioninacutecoronarysyndromestrea-

tedwithfondaparinux:theFUTURA/OASIS-8randomizedtrial.JAMA,2010,304(12):1339-1349.

[7] StoneGW,WareJH,BertrandME,etal.Antithromboticstrategiesinpatientswithacutecoronarysyndromesundergoingearlyinvasivemanagement:one-

yearresultsfromtheACUITYtrial.JAMA,2007,298:2497-2506.

万方数据

324中国循环杂志2011年10月第26卷第5期(总第171期)ChineseCirculationJournal,October,2011,Vol.26No.5(SerialNo.171)

[8] StoneGW,WitzenbichlerB,GuagliumiG,etal.HORIZONS-AMITrialInvestigators.HeparinplusaglycoproteinⅡb/Ⅲainhibitorversusbivalirudin

monotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticen-tre,randomisedcontrolledtrial.Lancet,2011,377(9784):2193-2204.

(收稿日期:2011-08-29)

(编辑:汪碧蓉)

・学术动态・

2011中国心脏大会牛津—阜外心血管病研究热点论坛

葛蕾,蒋立新

  2011-08-13,在2011中国心脏大会暨北京国际心血管病论

坛期间,由中国医学科学院阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心主办的“牛津—阜外心血管病研究热点论坛:降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)并超越此目标”在国家会议中心隆重召开。来自牛津大学临床试验和流行病研究中心(CT-SU)及阜外心血管病医院的专家介绍了血脂临床研究领域的最新进展,其中2011-06发表的心肾保护研究(SHARP)研究结果和即将开展的第三项心脏保护研究(HPS3/TIMI55:REVEAL)尤为引人关注。1 心肾保护研究

东、西方各类人群的观察性流行病学研究显示,冠心病等粥样硬化性血管疾病的危险性与血中LDL-C水平呈连续性显著正相关。他汀类药物通过显著降低LDL-C水平,可明确减少非慢性肾功不全动脉粥样硬化患者的病死率和主要心血管事件,且降低LDL-C幅度越大,持续时间越长,获益程度亦越大。

近年来,慢性肾功能不全的发病率呈上升趋势,预后不良且缺少明确有效的治疗措施。慢性肾功能不全患者中近80%死于心血管疾病,因此他汀可否降低其心血管事件而改善预后引起广泛关注。基于这样的背景,牛津大学组织实施了SHARP研究,其主要目的是在慢性肾功不全患者中评价辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片与安慰剂相比对初发动脉粥样硬化性血管事件(包括冠状动脉死亡、心肌梗死、非岀血性卒中及血管重建术)的影响。该研究全球共18个国家380多家医院参与,其中中国16家医院。共入选9438例既往无心肌梗死或冠状动脉成形术的慢性肾功不全患者(中国994例),随访中位时间4畅9年。研究于2005年开始实施,结果如下:

首先,辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片与安慰剂相比不增加肌病,肝胆功能异常,癌症等安全性终点事件。这一结果证实了辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片在慢性肾功不全患者中应用的安全性。其次,在服药依从性为2/3的情况下,辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片可降低LDL-C32mg/dl,与安慰剂相比使主要血管事件下降约17%(RR:0畅83;95%CI:0畅74~0畅94)。据此推测,若依从性为100%,可降低LDL-C50mg/dl,使主要血管事件下降25%。使用辛伐他汀20mg/依

折麦布10mg复方片每治疗1000例慢性肾功不全患者5年将

减少主要动脉粥样硬化事件30~40例。同时研究还显示,辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片并不能延缓肾功能不全的进展。证明其疗效来自减少患者血管事件,而非改善肾功能。

根据SHARP研究结果,对于无禁忌症的所有肾功能不全患者均应长期服用辛伐他汀20mg/依折麦布10mg复方片,以使患者的预后得以改善。2 第三项心脏保护研究

既往临床试验证明,即使在强化降LDL-C治疗数年后,合并血管性疾病或糖尿病的患者发生心血管疾病的风险仍较高。最新两项研究结果显示,强化他汀类药物治疗4~5年,仍有超过10%的冠心病患者发生主要心血管事件。观察性研究显示,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及载脂蛋白(apo)A1与冠心病风险呈负相关。胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂可升高HDL-C及apoA1的浓度,降低LDL-C、apoB及甘油三酯的浓度。然而首个CETP抑制剂-Torcetrapib的大规模临床研究-ILLUMI-NATE却因其导致死亡和心血管事件的增加而提前终止。但进一步分析发现,Torcetrapib导致血压增加、醛固酮水平增高、电解质紊乱的原因是其靶外效应,与CETP抑制机制无关。

Anacetrapib是目前调脂效能最强的CETP抑制剂,其Ⅲ期研究—DEFINE结果非常令人鼓舞。该研究入选1623例冠心病或冠心病高危患者,平均随访76周,结果显示Anacetrapib可降低LDL-C达40%,升高HDL-C近140%,而对血压、醛固酮水平、电解质等均无影响,也未发现其他明显副作用,耐受性良好。但Anacetrapib是否能改善临床硬终点,仍需更大规模的临床试验来验证,因此,HPS3/TIMI55:REVEAL研究应运而生。该研究是一项国际多中心大规模临床试验,评价优化降低LDL-C基础上,使用Anacetrapib可否进一步降低高危心血管病患者主要冠脉事件风险。该研究在全球约400家医院实施,拟入选30000例动脉粥样硬化性疾病患者,随访4年。我国预计今年11月开始实施。该研究在中国地区仍然由中国牛津国际医学研究中心牵头并全面负责研究的实施。目前研究准备工作正在有序进行。

(收稿日期:2011-09-15)

(编辑:汪碧蓉)

 作者单位:100037北京市,中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心

作者简介:葛蕾实习研究员硕士主要从事冠心病的临床研究Email:lei畅ge@fwoxford畅org通讯作者:蒋立新Email:lixin畅jiang@

fwoxford畅org万方数据中图分类号:R541 文献标识码:C文章编号:1000-3614(2011)05-0324-01doi:10畅3969/j畅issn畅1000-3614畅2011畅05畅002

冠状动脉介入治疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述

作者:

作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):

陈纪林, 郭远林

中国医学科学院,北京协和医学院,心血管病研究所,阜外心血管病医院,冠心病诊治中心,北京市,100037

中国循环杂志

CHINESE CIRCULATION JOURNAL2011,26(5)

本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgxhzz201105001.aspx


相关文章

  • 本章介绍了临床药理学的概念
  • 发展概况.主要研究内容和主要职能,围绕着新药的临床药理评价,简述了临床实验Ⅰ.Ⅱ.Ⅲ.Ⅳ期的主要内容.对临床药理实验设计的主要方法及其应用也作了评述. 临床药理学(clinical pharmacology )近几十年来迅速发展起来的一门新 ...查看


  • 中药颗粒剂辅料的研究进展
  • 中药颗粒剂是在汤剂和散剂基础上发展起来的剂型,由于保持了汤剂作用迅速的特点,且体积小,服用.存储及运输较方便,在80年代曾以年递增40.9%的速度发展,可谓近年发展最快的一种中药固体制剂.1996-1999年间批准的443 种新中药品种中, ...查看


  • 高血压常用降压药物种类汇编
  • 高血压常用降压药物种类汇编 第一章 常用降压西药分类和主要副作用 一. 钙离子拮抗剂(CCB ):主要为二氢吡啶类. 代表药物有:各种"地平",如硝苯地平及各种缓释片.控释片,尼群地平.氨氯地平(络活喜).波依定.得高宁 ...查看


  • 重度哮喘的定义.评估和治疗:欧洲呼吸学会/
  • ・748・ 主垡结丝塑壁咝盘查垫!垒生!Q旦箜!!鲞筮!Q翅鱼!也』!!!!堡垦塑P适旦堡:Q!!!!笪!Q!堡:!!!:!!:盟!:!Q .诊疗方案. 重度哮喘的定义.评估和治疗:欧洲呼吸学会/美国胸科学会国际指南简介 予J.永昌 目前大 ...查看


  • [安慰剂与反安慰剂效应]阅读答案
  • 阅读下面的文字,完成8-10题.(9分) 日前,英国牛津大学的一项研究证实安慰剂与反安慰剂效应确可对大脑的某一特定区  域产生作用,并对最终疗效产生积极或消极的影响.相关研究发表在最新一期的<科学·转化医学>杂志上. 所谓&qu ...查看


  • 潘德孚老中医关于中西医对比讲座纪要
  • 2010年7月23号受乌有之乡与百家合符咨询有限公司的邀请,民间知名老中医.天下无癌论的最早提出者.中国人体科学研究专业委员会特聘高级顾问潘德孚老师在北京举办公开公益讲座"中西医对比及中医保健诀窍".到场的听众有一百多人 ...查看


  • 重症肌无力
  • 重症肌无力 1.病人产后就一身乏力酸软绵绵,半年以后就出现右眼皮下垂争不开.来我这里看看,我没有开药,要她去医院确诊.结果确诊重症肌无力.面色发白无神,手足无力,脉细无力舌淡.开十全大补汤加柴胡升麻七剂后眼皮可以正常睁开.但一身酸酸软软乏力 ...查看


  • 药品基本常识
  • 一.药品基本概念及其相关延伸概念 1.1 什么是药品? 药品,是指用于预防.治疗.诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治.用法和用量的物质,包括中药材.中药饮片.中成药.化学原料药及其制剂.抗生素.生化药品.放射性 ...查看


  • 临床试验中对于对照选择的考虑
  • 临床试验中对于对照选择的考虑 临床试验中对照组选择是一个常见问题,本文简单叙述了安慰剂对照的临床试验的优点,重点阐述阳性药对照的临床试验应关注的问题. 在设计临床试验时,选择对照组常常是一项关键性的决定.这一选择对研究的许多方面都会产生影响 ...查看


热门内容