药品初包装材料
ISO9001:2008应用的专用要求，包含生产质量管理规范（GMP）
0.1 总则
本国际标准把生产质量管理规范（GMP）原理和质量管理体系规定的要求应用于药品的初包装材料。由于初包装材料与药品直接接触，组织对初包装材料的生产和质量控制中的领会GMP原理对于患者使用药品时的安全性是非常重要的。要用包装材料应用GMP应能确保这些材料满足制药工业的需求。
本国际标准是一份包含了ISO9001：2008标准内容的初包装材料的应用标准。
本国际标准布局的惯例如下：
● 方框内的文字表示直接应用了ISO9001：2008中的章节或条文。
● 斜体字表示增加的初包装材料的相关GMP要求。
第3章中包含了GMP术语，有些术语孩子啊括号中给出了其出处。
本国际标准的主要目的是规定协商得出包装材料的要求。它包括一些初包装材料的专用要求，这些要求出自药品生产、控制等生产管理规范。
0.2 过程方法
图1 以过程为基础的质量管理体系模式
0.3与ISO 9004的关系
0.4与其他管理体系的相容性
本国际标准包括了ISO9001：2008的所有内容，并增加了初包装材料的专用要求，这些专用要求是出自相应的药品生产与控制的生产质量管理规范。
1 范围
1.1 总则
本国际标准为需要证实其有能力提供持续满足顾客要求，包括法规要求和初包装材料的标准要求的组织规定了药品初包装材料的质量管理体系的要求。
1.2 应用
本国际标准是一个药品初包装材料设计、生产和供应的应用标准。该标准液适用于产品的认证。
2 规范性引用文件
下列文件中的条款通过本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，仅引用版本适用。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括任何修订内容）适用于本部分。
ISO9000：2005质量管理体系 基础和术语
ISO14644-1 洁净室及相关控制环境 第1部分：空气洁净度分类
ISO14644-2洁净室及相关控制环境 第2部分：证明持续符合ISO14644-1的试验和监视规范
ISO14644-1 洁净室及相关控制环境 第3部分：试验方法
ISO14644-1 洁净室及相关控制环境 第5部分：操作
3 术语和定义
ISO9000给出的术语和定义及以下应用适用于本文件。
本国际标准中所使用的其它术语和定义是专为GMP所规定，适用于药品初包装材料的生产。
3.1 气闸air-lock
控制空气流动的密闭空间
注：空间通常至少有位于两个或多个房间之间的两个门，用于人员或货物的进出，并用于控制不同的条件，如洁净度、进入的气流。
3.2 批准的 approved
证实了的合格状态
注：可证实过程中任一阶段（原材料、加工助剂、包装材料或成品）的合格状态。
3.3 装配 assembly
将初包装材料（3.35.1）或组件安装在一起
注：例如可包括灌装系统、注射系统配药时的吸液管连接或预灌装注射器针保护套的安装。
3.4 自动检验 automatic inspection
由检验设备自行完成的合格评价
注：检验设备科包括光电子学（照相机）、激光系统、超声及它们相关的数据处理功能。
3.5 批 batch
Lot
在一个过程或一系列过程中制造的初包装材料（3.35.1），期望其质量具有均一性和一致性。
注1：为了满足生产要求和顾客要求，一个批可分成若干个分批，也可按一个时间段的产量来确定。 注2：在连续生产过程的情况下，批可以按一定的产量来确定，也可按一个时间段的产量来确定。
3.6 批文件 batch document
批记录 batch record
提供批（3.5）历史的文件和记录，包括产品和控制的相关信息，具有可追溯性（3.63）
3.7 批号 batch number
Lot number
用于识别一批产品的唯一标示符号
注：一个批号可以是数字、字母和或符号的组合，通过它可以识别一批产品以及确定产品的生产和分布史。
3.8 批放行 batch release
质量部门（3.41）或其授权人员对批文件（3.6）正式审查，并决定放行该批（3.5）产品用于销售或供应。
3.9 校准 calibration
校核或校准（与参考标准比较）一台测量仪器的准确度的过程。
注：校准也可被描述为：在规定条件下，建立测量仪器或一种材料测量值与相应对照标准的已知数值之间的关系。
3.10 改变控制 change control
形成文件的改变的控制
注：改变可包括原材料、技术规范、设施、设备、生产过程和测试方法的改变。
3.11 洁净室 clean room
控制室内空气悬浮粒子浓度的房间，其构造和使用使室内微粒的引入、产生以及保持在最小水平，控制所需的其它相关参数，例如温度、湿度和压力。ISO14644-1 3.1.1
3.12 洁净区 clean areas
控制室内空气悬浮粒子浓度的区域，其构造和使用使室内微粒的引入、产生以及保持在最小水平，控制所需的其它相关参数，例如温度、湿度和压力。ISO14644-1 3.1.2
注：该区域可以是敞开的，也可以是封闭的，可位于洁净室内，也可以不再洁净室内。
3.13 污染 contamination
任何不需要的物质进入初包装材料（3.35.1）中。
注1：可通过物理的（微粒）、化学的或生物的（生物的和内毒素负载）的方式污染成品。 注2：污染了的空气系统、人员、取样、包装、贮存和/或分布可造成生产过程的污染。
3.14 控制区 controlled areas
环境
其建造和运行用以控制可能引进的潜在污染的区域或环境。
注1：通过建造和运行该区域，以便控制潜在污染的引入以及意外释放存活生物体造成的后果。 注2：该区域内应保持一个适当压差，以便有效去除空气传播的污染、潜在污染和意外释放造成的后果。
3.15 交叉污染 cross-contamination
混淆 mix-up
一种材料或一个产品受另一种材料或产品的污染（3.13）
注1：交叉污染也可被称为混合物。
注2：见参考文献〖24〗
3.16 顾客抱怨 customer complaint
来自顾客的有关缺陷和/或不一致的信息
注1：该信息可以进行口头的沟通或形成书面的材料。
注2：抱怨可包括初包装材料的质量、数量或供应的内容。
3.17 生产日期 date of manufacture
初包装材料加工或制造的第一阶段、包装阶段或最终放行阶段，可与顾客协商确定
3.18 偏差 deviation
与批准的标准操作程序（SOP）（3.58）或确立的标准间的偏差。
3.19 形成文件的程序 document procedure
已得到确立、形成文件、批准、实施和保持的一个程序。
3.20 双检 double-check
由第二个人或系统对一项活动、结果或记录形成文件的验证（3.65）
注：过程中控制检查的第二次签署以及由第二个人签名的批生产和质量记录，或电器检查可作为该验证过程的组成部分。双检通常有第二个人的签名。
3.21 失效日期 expiration date
适于使用的期望期限
注1：另见贮存寿命（3.56）的定义
注2：典型的失效日期是指在规定的条件下贮存时，期望初包装材料能保持适宜的使用状态的期限、且在该期限之后，不宜再使用。
3.22 最终检验 final inspection
用来测定成品（3.23）是否符合技术规范要求的试验。
3.23 成品 finished product
完成了所有生产阶段的产品（3.37）的初包装材料（3.35.1）
3.24 生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice）
GMP
生产（3.29）中所采用的质量控制和质量保证
注1：质量控制和质量保证的定义见ISO9000：2000（3.2.10和3.2.11）。
注2：在质量保证标准中对制药工业中生产质量管理规范的要求，见残开文献（24）。 注3：初包装材料的生产质量管理规范（GMP），除适宜的人员、厂房和设备外，需要一个包括原材料进厂控制、制造商、相应的文件、工场卫生、最终检验、分布记录、投诉的处理和自检在内的质量保证体系。
注4：GMP和最新生产质量管理规范（cGMP）是等效的，GMP指南是一个随着技术的发展而不断变化着的要求。这导致了术语的cGMP的使用。制药工业期望组织在其持续改进的各程序中考虑cGMP。
3.25 同质性 homogeneity
规定数量的材料其性能及数值的均一性
注：同质性可包括材料的均一性或材料的某些特殊意义的性能上的均一性。
3.26 过程中控制 in-process control
生产过程中为确保产品符合其技术规范而采取的措施
注1：监视过程和生产方式的调整对满足产品要求是必要的。
注2：环境或设备控制也可作为过程中控制的一部分。
3.27 中间产品 intermediate product
完成了部分而非全部生产阶段的初包装材料（3.35.1）
注：一个中间产品在成为成品前需要进一步的加工。
3.28 清场 line clearance
清除（生产线清除）与前一生产流程有关的所有物品。
注：清场通常在一个生产流程开始前进行，以防止产生任何错误、混淆和交叉污染。通常在下一个生产流程所需的材料、产品、样品和文件等引入之前，将生产设施（生产线）及其辅助工作区内与前一生产流程相关的所有材料、废料、产品、样品、文件等全部清除。
3.29 制造 manufacturing
包括购买生产原料和初包装材料（3.35.1）、生产（3.37）、质量控制（3.39）、放行、贮存、产品销售以及相关控制的所有操作。
3.30 药品 medicinal product
任何能够治疗或阻止人类或动物疾病的物质或物质组合
注1：任何在人体或动物体内治疗或预防疾病的物质或物质组合。任何给人体或动物服用、以医学诊断、恢复、调节或改善人体内或动物体内生理机能为目的的物质或物质组合也被认为是药品。
注2：见参考文献（24）。
注3：药品也可被称为药物或药，包括临床试验产品。
3.31 组织 organization
职责、权限和相互关系得到安排的一组人员及设施
【ISO9000：2005，定义3.3.1】
注：本国际标准中组织是生产初包装材料的公司。
3.32 编排 origination
Artwork
印刷前的所有准备活动
注：这些活动包括计划、设计、制图、复制、照相、制版、丝绢网印花，数字文档和数字底板。
3.33 超出技术规范 out of specification
OOS
不符合技术规范（3.57）的实际试验结果。
3.34 外包 outsourcing
由另外一个组织（3.31）提供的一个过程的全部或部分
注：外包通常是指分承包（见3.61“分承包商”的定义）。
3.35包装材料 packaging materials
3.35.1 初包装材料 primary packaging materials
药物包装所用的包装材料，包括那些容纳、密封药品或用于医疗产品剂量的应用并与之直接接触的包装材料。
注1：初包装材料是指如玻璃、橡胶、塑料、铝制容器/组件、膜、箔、片状容器/组件。它们可以是不同材料/组件的组合体（如注射器、喷雾阀）。
注2：有限接触（如吸液管、注射器）的初包装材料包含在本国际标准的范围内。 注3：初包装材料可以直接对其印刷或装饰。
3.35.2 次包装材料 secondary packaging materials
非接触性的包装材料，包括印刷的或没有印刷的纸盒、标签、说明书或插页（或附页）、外裹、运输容器如折叠箱。
3.36 加工助剂 process aids
利于过程实现的材料
注：此类材料未包括在产品的技术规范中，且能够在最终生产阶段中将其去除。 如：脱模剂，压缩空气，工艺润滑剂。
3.37 生产 production
产出初包装材料（3.35.1）的过程
注：整个生产周期过程包括从原材料进厂开始，通过加工和包装、直至完成成品的全过程。
3.38 鉴定过程 qualification process
证实满足规定要求的能力的过程
〖ISO9000：2005，3.8.6〗
注：鉴定和确认（见3.64）包括设计鉴定（DQ），安装鉴定（IQ），操作鉴定（OQ），位置验收试验（SAT）和性能鉴定(PQ)以及再鉴定和再确认。这一活动课通过归类（矩阵确认）和或回顾同时进行。
3.39 质量控制 quality control
满足质量要求的质量管理的组成部分
〖ISO9000：2000，3.2.10〗
注：质量控制包括检查或测试是否满足技术规范的要求。
3.40 质量关键 quality critical
影响初包装材料质量的参数
注：一种材料、工序、加工条件、试验要求或任何其他相关的参数，若不符合其要求就会产生显著有害后果时，可将其作为质量关键。
3.41 质量部门 quality unit
负有质量保证（QA）和质量控制（QC）职责的组织部门
注：根据组织的规模和结构，质量部门可由QA和QC部门组成，也可以合成一个部门（或组织）。
3.42 隔离 quarantine
材料或产品的状态，直至对材料的接收或拒绝作出决定。
注：通常以武力方式或其他有效方式隔离材料。
3.43 实现
包括达到从设计到产品交付期望输出的所有程序的一般术语。
3.44 物料平衡 reconciliation
理论上成品（3.23）的数量与实际生产的或使用的数量之间的比较，允许存在正常差异。
注：比较考虑了过程中固有的废品、抽样或其他损耗。
3.45 再处理 reconditioning
为满足技术规范要求，对初包装材料进行的加工活返工
3.46 不合格 rejected
原材料（3.59）、加工助剂（3.36）、中间产品（3.27）或成品（3.23）的检验表明不符合一项或多项技术规范（3.57）中要求的情况，并且通常由质量部门（3.41）认定其不适宜使用。
3.47 拒收 rejection
由质量部门认定原材料（3.59）、加工助剂（3.36）、中间产品（3.27）或成品（3.23）原材料（3.59）、加工助剂（3.36）、中间产品（3.27）或成品（3.23）不适宜使用的过程。
3.48 返工 reprocessing
重复部分生产过程
注：针对过程中控制试验确定的不完善过程进行的继续生产过程，被认为是正常生产过程的组成部分，不属于返工。
3.49 留样 retained samples
贮存材料或成品（3.23）以备将来参考
注：通常取足够数量的样品，在推荐的条件下存放一个规定的期限。
3.50 返回 return
将初包装材料（3.35.1）送回组织（3.31）的过程
3.51 重新加工 rework
使不符合的产品符合要求的活动
【ISO9000：2005 3.6.7】
注：拣选可认为是再加工。
3.52 风险分析 risk analysis
用以判定危害并估计风险的可得信息的系统性使用
【ISO/IEC指南51:1999,3.10】
3.53 风险评定 risk assessment
包含风险分析（3.52）和风险评价（3.54）在内的全过程
【ISO/IEC指南51:1999,3.11】
3.54 风险评价 risk evaluation
根据风险分析（3.52）确定是否达到允许风险的过程
【ISO/IEC指南51:1999,3.12】
3.55 风险管理 risk management
以分析、评价、控制和监测风险为目的管理政策、程序和执行的系统性应用
【ISO14971:2007,2.22】
3.56 货架寿命 shelf-life
在规定条件下贮存时，期望初包装材料（3.35.1）符合要求（技术规范）的期限，且在该期限之后，不宜再使用
注：见失效日期（3.21）
3.57 技术规范 specification
用来说明要求的文件
【ISO9000:2005,3.7.3】
3.58 标准操作程序 Standard Operating Procedure
SOP
生产（3.37）和控制目的所使用的已批准、形成文件的程序或系列程序、作业指导书和试验指导书。
3.59 原材料 starting material
生产初包装材料（3.35.1）所用的原始材料组件/物质
3.60 无菌 sterile
无存活微生物的状态
【ISO14937:2009,3.26】
3.61 分承包方 subcontractor
对初包装材料（3.35.1）提供全部生产和部分生产的外部工作和服务的第三方
3.62 表面处理 surface treatment
改善初包装材料表面质量的过程
注：玻璃内表面的硅化处理或其它处理、玻璃容器或橡胶件内/外表面的涂层。
3.63 可追溯性 traceability
追溯所考虑对象的历史、应用情况和所处场所的能力
注1 当考虑产品时，可追溯性可涉及到：
⏹ 原材料和零部件的来源；
⏹ 加工过程的历史；和
⏹ 产品交付后的分布和场所。
注2：在计量学领域中，使用VIM:1993中6.10的定义。
【ISO9000:2005,3.5.4】
3.64 确认 validation
通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定
【ISO9000:2005,3.8.5】
注：见3.38的注
3.65 验证 verification
通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定
【ISO9000:2005,3.8.4】
注1：“已确认”一词用于表示相应的状态。
注2：在开发和设计阶段，验证是检查一项考虑中的活动的结果的过程，以便确立活动是否符合规定的要求。
4 质量管理体系
4.1 总要求
4.2 文件要求
4.2.2 质量手册
4.2.2.1 组织应明确规定本国际标准适用于其经营过程的程度。
注：组织可以规定本标准是否适用于其所有输出产品（药用其他用途的）或只适用于药用产品。
4.2.2.2 质量手册应表明质量管理体系中所有文件的结构。
4.2.3 文件控制
4.2.3.1 组织应确保对文件的更改进行评审并得到原负责批准的人员的批准，或由另一个了解有关背景情况的制定责任人批准。
4.2.3.2 组织应规定至少一份作废控制文件的副本应保留的期限（见4.2.4.8）。
4.2.3.3 如果在文件上使用电子签署，其签署应得到控制，使其与手签署具有同等的安全水平。
4.2.3.4 受控文件上宜有唯一性识别（如：文件名/号、出版号和页码）
4.2.4 记录控制
注：记录包括批生产数据以及其他质量记录，如偏差调查报告。
4.2.4.1 电子记录应按对其他记录（见4.2.4和7.5.2.9）的要求进行相同的控制。
4.2.4.2 记录的填写应清晰，不能被擦除，并在进行活动后直接进行（依次进行），并由填写人签署日期、草签或签名。对填写内容的修改应签署日期、草签或签名，适当时做出解释，并使原填写仍可辨认。
4.2.4.3 组织应规定批放行必须进行双检的质量关键过程及其参数，如果检查是由电气设备进行的，这应该明确规定出来。
4.2.4.4 生产过程和控制过程中的每一个被识别的质量关键阶段及其参数应进行双检。
4.2.4.5 对每批初包装材料，组织应建立并保持提供可追溯性的记录（见7.5.3）并识别产量和批准分布的量。
4.2.4.6 组织应对批文件中需要验证和批准的参数进行规定。
4.2.4.7 应对批文件进行验证和批准。
4.2.4.8 所有生产、控制、检验、分布和调查记录应至少保持生产日期后五年或按顾客协议，或至少保持到由生产厂明示的药品包装材料有效期后的一年。除非与顾客另有协议。
4.2.4.9 组织应规定考虑了加工日期和生产日期。
注：初包装材料的记录可能需要保持顾客规定的药品贮存寿命的结束。
5 管理职责
5.2 以顾客为关注焦点
5.2.1 顾客审查
组织应允许顾客或其代表进行审核（双方都同意时），评审其质量管理体系。
顾客对组织的关键要求是适宜的设施、有能力并经培训的人员，确保产品完好的生产过程和避免交叉污染。
5.4 策划
5.4.1 质量目标
5.5.1 职责和权限
5.5.1.1 组织应保持现任的责任人员签名的记录（见
4.2.4）
建议有检验过程或双检过程、过程中应控制所有人员的签字和/或使用者识别清单。
5.5.1.2 负责考虑质量关键的质量部门应有独立于生产之外进行考虑的权限。
5.5.2 管理者代表
5.5.3.2 质量关键的情况应按照一个形成文件的程序定期向最高管理者汇报。
注：沟通过程包括如质量方针的沟通、管理评审的沟通、内部质量审核结果的沟通和纠正与预防措施
的沟通。 5.6 管理评审
5.6.1 总则
5.6.2 评审输入
5.6.6 评审输出
6 资源管理
6.1 资源提供
6.2 人力资源
6.2.1 总则
6.2.2 能力、培训和意识
6.2.2.1 GMP培训
6.2.2.1.1 另外还应定期进行适当的培训，包括了解GMP和所有影响产品质量和质量管理体系的程序和方针，这些培训包括：
a）污染和交叉污染的风险，
b）产品被污染后对于最终使用者/
病人的潜在危害，和
c）任何规定程序、过程或规范的偏差对顾客产品质量或最终使用者的影响；
6.2.2.1.2 应特别注意从事灭菌组件或随后进行灭菌组件生产人员的培训。
6.2.2.1.3 应提供微生物和微粒污染的特殊培训，并提供这类污染对患者的潜在风险。
6.2.2.1.4 应在规定的时间间隔进行适当的在培训。
6.2.2.2 临时性人员也应得到培训或处于已培训人员的监督之下。
6.2.2.3 聘用质量问题顾问时，应保持顾问的鉴定记录及其所提供的服务类型。
6.3 挤出设施
6.4 工作环境
6.4.1.1 如果人员与初包装材料之间有接触，或工作环境会对初包装材料造成不良影响时，组织应建立形成文件的卫生、清洁和人员着衣的要求。
6.4.1.2 如果工作环境条件会对初包装材料质量有不良影响，组织应建立形成文件的工作环境条件的要求和形成文件的程序或监视和控制这些工作环境条件的作业指导书。
6.4.1.3 如适当，应建立具体条件并形成文件，控制已受到污染或可能受到污染的初包装材料，以防止其他初包装材料、工作环境或人员受到污染。
6.4.2 洁净区分级/洁净室
洁净区/洁净室应按ISO14644-1进行分级，且应按ISO14644-2、ISO14644-3和
ISO14644-5或同等标准进行监视/操作。
洁净室的设计、建造和起用见ISO14644-2和ISO14644-4.
监视可按照ISO14698-1和ISO14698-2进行。
6.4.3 污染的风险控制
组织应确定可能导致初包装材料受到污染的风险并加以控制，如：
a） 人员卫生和健康；
b） 人员着衣、饰物（包括纹身）和化妆，
c） 抽烟、饮食、嚼食、饮用液体和人员服药，
d） 废品的处理和销毁，
e） 微生物污染。
6.4.4 昆虫控制
应实施并保持一个有效的、形成文件的昆虫控制程序。
6.4.5 公用设施（辅助服务）
6.4.5.1 应评定所有公用设施（如空气、气体、蒸汽和水）对初包装材料质量的潜在影响和任何有关风险。应保持评定记录。（见4.2.4）
评定宜包括其他会偶然与初包装材料接触的液体（如润滑液、冷却液、液压油等）； 宜更具风险大小，考虑使用食品级液体。
6.4.5.2 在必须使污染为最小的情况下，应提供适宜的通风和排放系统。应特别注意再循环系统。
6.4.5.3 如果水直接与初包装材料或其他原材料接触，或用于清洗与产品接触的设备，应规定并且控制其质量。
6.5 维护活动
6.5.1 当某些维护活动或缺乏这种维护会影响产品质量时，组织应对这种维护活动（如，生产过程，系统和设备）监理形成文件的要求。
6.5.2 应保持这些维护的记录（见4.2.4）
6.5.3 组织应确保按GMP对挤出设施进行管理，操作，清洁和保持，以避免产品污染（包括颗粒物质、和适宜的微生物控制）。
6.5.4 应对可能会影响初包装材料质量的电脑系统的安装、操作、维护、修正和安全进行充分的控制。
6.5.5 应保持质量关键设备及其安装成套书文件。
7 产品实现
7.1 产品实现的策划
7.1.1 产品实现策划应考虑初包装才俩持续加工的要求。策划还应考虑取样和留样的需要。
7.1.2 组织应建立整个产品实现过程中风险管理的形成文件的要求；应保持风险管理所形成的记录（见4.2.4）
7.2 与顾客有关的过程
7.2.1 与产品有关的要求的确定
7.2.1.1 包括需要通告更改的与产品有关的要求应得到确定并形成文件。
7.2.1.2 避免未经许可使用废弃初包装材料（包括样品、印刷物和标签）的顾客要求应得到确定并形成文件。
7.2.2 与产品有关要求的评审
7.2.3.1 组织应建立并保持一个形成文件的反馈体系，以便对潜在的和实际的质量问题提供预警，宁企鹅便于顾客输入到纠正措施体系中去。
7.2.3.2 当顾客要求时，组织与顾客协商更改在批准之前需得到顾客的书面同意，还是只需向其通告。提出的更改应及时与顾客沟通，更改的过程应得到顾客的同意（见7.2.1
）。 建议在组织与顾客之间有一个形成文件的技术/质量保证协议，其中包括对违背协议所采取的措施（见8.3）。
7.3 设计和开发
7.3.1 设计和开发策划
考虑以及任何可能影响顾客和最终病人的潜在风险。
7.3.1.2 设计和风险评定的职责宜有顾客与组织协商。
7.3.1.3 在设计和开发过程中，宜确保设计和开发的输出在成为最终生产技术规范之前已被验证是最适宜的。
7.3.2 设计和开发输入
7.3.3 设计和开发输出
7.3.4 设计和开发评审
7.3.5 设计和开发验证
7.3.6 设计和开发确认
7.3.7 设计和开发更改的控制
7.3.7.1 告知
任何影响数据提供的更改，都应报告用户。如果组织提供了技术档案/主控文档，直接告知主管部门。
7.3.7.2 设计更改
当实施更改时、因更改而影响的现行的确认和文件应重新评审和修订；必要时对人员进行再培训。
注1：设计和开发输出可包括记录（技术规范、生产程序、工程制图和工程或研究日程表）和样品。 注2：保密的科学技术信息（组织的）可以提交给主管部门备案（如技术档案和或主控文档）
7.4 采购
7.4.1.1 组织应在使用以下材料之前，对其供方进行批准：
a）原材料
b）质量关键加工助剂
c）洁净室内使用的包装材料
7.4.1.2 组织应在外部承包任何部分生产过程前告知客户。
7.4.1.3 所有会影响产品质量的外部承包的服务（包括发源（原图）、实验室服务、灭菌、校准服务和资格证明服务、维护、清洁、拖运、昆虫控制和垃圾承包人）应依据所含的风险得到控制。
7.4.1.4 对生产和控制初包装材料的咨询顾问应被认为是供方。
7.5.1.5 质量关键材料和服务的供方应得到质量部门或质量部门制定人员的批准。
7.4.1.6 组织应评估和记录实验室在质量关键活动中表现的能力。组织应只采用在质量关键活动中表现好的实验室。
7.4.1.7 如果采用外包进行灭菌，组织应确保其过程符合7.5.1和7.5.2的要求。
7.4.1.8 质量关键原材料来源的更改应得到控制。
7.4.2.1 依据7.5.3中给出所需的可追溯的程度，组织应保持相关的采购信息，即文件（见
4.2.3）和记录（见4.2.4）
7.4.3.1 购进的材料在得到批准放行使用之前，应是物理上的或是管理上的物料平衡。 注：在特殊环境下，如有确保安全的程序，试验中材料能够用来阻止初包装材料放行，直至这些材料的状态被确定。
7.4.3.2 应保持验证的记录（见4.2.4）。
7.4.3.3 取样活动应按取样方法，用设计成避免污染的程序、设施和设备来进行。
7.5 生产和服务提供
7.5.1 生产和服务提供的控制
7.5.1.1 产品洁净度和污染控制
7.5.1.1.1 组织应建立并保持形成文件的初包装材料的洁净度要求和防止设备或产品污染的程度。宜对可能给患者带来安全风险（如：传播性海绵脑病（TSE）的所有材料或加工助剂的潜在风险进行评价。
7.5.1.1.2 洁净区或控制区的所有生产过程，包括环境控制、生产、过程中控制和初包装材料的包装应符合规定的区域条件和操作指标。洁净室应有气闸。
7.5.1.1.3 在受控的环境条件中的生产过程应由顾客和组织协商。
7.5.1.1.4 下列情况下组织应对初包装材料建立形成文件的洁净度要求：
a）当初包装材料灭菌前和/或使用前由组织清洗时；
b）当初包装材料是非无菌供应，使用中洁净度又很重要时；
c）当制造中过程媒介从产品上被除去时。
7.5.1.1.5 贮存容器及其所属配管、装线和卸线应得到标识。
7.5.1.1.6 对大容量容器/筒的装卸之前应特别给予注意（如标识、完好性和清洁度）。
7.5.1.1.7 应建立书面的初包装材料制造用设备的清洁程序。清洁设备的记录对于初包装材料的生产很关键，应予保持（见4.2.4）。
7.5.1.1.8 生产设备/区域应按内容和清洁状态进行标识。
7.5.1.1.9 在有些材料（如玻璃、铝、纸、热塑性材料）的生产中材料允许混合或被返工。应规定返工参数并与顾客协商。
7.5.1.1.10 除非顾客同意，初包装材料中应不使用重新粉碎再使用的热塑性材料。
7.5.1.1.11 应在不同批次之间有一个清场检查，以便全面清除下一操作中不需要的材料和文件。应对清场活动进行记录（见4.2.4）
7.5.1.2 变更控制
7.5.1.2.1 组织应实施一个过程以直接有效的控制变更，确保变更不会对产品质量产生负面影响，并满足关注方的需求和期望。
7.5.1.2.2 为了了解变更对其他过程的影响，应标识、记录、评价、评审和控制变更。
7.5.1.2.3 为了保持控制，应规定开始、评审、批准改变的权限。
7.5.1.3 无菌初包装材料的特殊要求
组织应对每个灭菌批所用的灭菌过程的过程参数保持记录（见4.2.4）。灭菌记录应可追溯到每批初包装材料。
7.5.2.1 组织应识别其操作中的质量关键过程，即那些对初包装材料的质量有影响的过程。当过程的输出结果无法由后续的监视或测量进行验证时，该类过程的控制应通过确认进行证实并形成文件。
7.5.2.2 应通过风险评定确定质量关键过程以及控制这些过程所必须进行的确认工作的程度。应针对产品质量特性进行风险分析。
7.5.2.3 初包装材料生产和试验所用的技术体系（如机器、生产线、结构生产组件等）应按照形成文件的风险评定进行检定和或确认。
7.5.2.4 当设施、设备和过程有较大变化会影响产品质量时，应进行检定和或鉴定/确认。
注：确认过程的变更控制是组织变更控制方针的组成部分。
7.5.2.5 适当时，应按照与顾客的协议对一个独立的产品进行确认。
7.5.2.6 应记录确认的结果（见4.2.4）
7.5.2.7 应在适宜的条件下进行足够数量的功能试验，从而验证质量关键过程所用软件中数据的可追溯性、传递性、准确度和保持性。为了检验数据或记录的可追溯性、传递精度和保持性，应对系统进行检查，比如用引入正确和不正确的数据的方法。
7.5.2.8 应记录这些数据和检查的结果（见4.2.4）
7.5.2.9 电子记录应得到保护，防止丢失和意外损坏，并以允许更新的方式存在；若无法达到以上要求时，应保留复印件直至报废后两年的期限，或与顾客协商的期限（见4.2.4） 注：关于数据保护、管理和软件确认，详见IEC60601-1-4，GAMP（自动化生产质量管理规范）指南，和US/FDA联邦法规汇编21，第11部分。
7.5.2.10 如果任何关键过程采用外包，组织应确保过程符合本国际标准的要求。
7.5.2.11 若需要灭菌时，组织应对灭菌过程的确认建立文件的程序。灭菌过程在首次使用前应得到确认。灭菌过程确认结果的记录应予保持（见4.2.4）。见ISO11135，ISO11137-1或ISO11137-2.
7.5.2.12 当要求灭菌时，组织应使初包装材料经受一个确认过的灭菌过程并记录所有灭菌过程的控制参数。如果灭菌过程采用外包，组织应确保该过程符合本国际标准的要求，见ISO14937
7.5.3 标识和可追溯性
7.5.3.1 组织应建立并保持形成文件的程序，以便追踪所有材料从来源到产品实现的过程，
规定风险评定所需的程度及其记录（见4.2.4，,83和8.5）。
7.5.3.2 批生产记录应随每一批或识别号进行编号。
7.5.3.3 应保留质量关键设备的记录（见4.2.4）。这些记录还应包括生产操作中所伴随的清洁和维护活动。维护应形成文件，并可追溯到一个特定的生产操作或设备组件。
7.5.3.4 组织应建立并保持形成文件的程序，确保返回给组织的初包装材料（如返工使达到规定的要求）得到标识并始终与正常生产的产品相区别。
7.5.4 顾客财产
7.5.5 产品防护
7.5.5.1 组织应编制并保持形成文件的用限定的贮存寿命或必须的特定贮存条件控制产品的程序。这一特定的贮存条件得到控制并记录（见4.2.4）
。应对贮存寿命进行论证。
7.5.5.2 产品因被明确标识、隔离、并完好地贮存，阻止外物质污染或交叉污染。生产和容纳产品所用的包装应是清洁的和适宜的。交付应配有相应的文件。该交付文件应是具体到批。
7.5.5.3 如果重复使用包装容器，则所有以前的标签应被清楚或被毁形。包装容器应按照行程文件的程序进行清洁或验证其是清洁的。
7.5.5.4 初包装材料的任何特殊的运输或贮存条件应在标签上标识出来并得到遵循。
7.6 监视和测量设备的控制
挑战性试验，以验证其功能的持续有效性。
7.6.2 当顾客或顾客代表要求时，应能向其提供与顾客产品（不包括组织保密的只是产权）
的有关生产和控制数据，以供验证生产过程，过程中和最终控制以及试验的能力是适宜的。
7.6.3 适当时，用来确定质量关键初始材料、中间/过程中或最终产品接受与否的试验设备应进行校准和附加的鉴定试验。
8 测量、分析和改进
8.2 监视和测量
8.2.2 内部审核
8.2.3 过程的监视和测量
质量部门应确保质量关键的偏离得到调查、解决并形成文件。
8.2.4 产品的监视和测量
8.2.4.1 OOS调查
应按照行程文件的程序和记录结果（见4.2.4）对任何超出技术规范（OOS）的结果进行调查。
8.2.4.2 进厂检验和试验
应建立和保持所用全部材料的要求，进厂材料应得到检验或按规定的要求进行验证。
8.2.4.3 过程中控制
8.2.4.3.1 按照行程文件的程序的要求，组织应在加工过程中对产品进行检验和试验。
8.2.4.3.2 应规定取样程序，确保样品对于被评订的过程具有代表性。如果样品被移至一个单独的试验场所，不应再回到生产区域中。
8.2.4.3.3 应在设备故障或能使过程停止的临时中断发生之后，进行附加的过程中控制。
8.2.4.4 最终检验
如果要求进行最终检验，则应在其完成后进行批放行。
注：最终检验可以不包含全部的技术参数。
8.2.4.5 留样
应按照组织和/或顾客的要求进行留样。
8.2.4.6 批放行
8.3.1 不合格材料或产品在未确定纠正措施或其他措施前应予隔离。当认为用在加工或再处理来纠正时，应对再加工对产品的任何不良影响进行风险评定并形成记录（见4.2.4和7.5.1）
8.3.2 再加工和或再处理应按照一个由质量部门批准过的形成文件的程序进行。再加工程序应得到顾客的同意，如果这是一项已规定的要求。
8.3.3 如果初包装材料是在洁净条件下形成的，任何再加工应在相同条件下进行。
8.3.4 任何不合格品的方形建议均应经由顾客批准并形成文件的让步。
8.3.5 拒收的初包装材料应按照形成文件的程序废弃或销毁。
组织应建立并保持形成文件的程序，包括数据分析的要求，用以识别不合格品或其他质量
问题的存在或潜在原因。
8.5.2 纠正措施
的部门沟通。措施应尽快按照商定的时间表得到实施；应保持调查的记录（见4.3.4）。
8.5.2.2 顾客的抱怨没有形成纠正措施和或预防措施应得到论证并记录（见4.2.4）。
8.5.3 预防措施
药品初包装材料
ISO9001:2008应用的专用要求，包含生产质量管理规范（GMP）
0.1 总则
本国际标准把生产质量管理规范（GMP）原理和质量管理体系规定的要求应用于药品的初包装材料。由于初包装材料与药品直接接触，组织对初包装材料的生产和质量控制中的领会GMP原理对于患者使用药品时的安全性是非常重要的。要用包装材料应用GMP应能确保这些材料满足制药工业的需求。
本国际标准是一份包含了ISO9001：2008标准内容的初包装材料的应用标准。
本国际标准布局的惯例如下：
● 方框内的文字表示直接应用了ISO9001：2008中的章节或条文。
● 斜体字表示增加的初包装材料的相关GMP要求。
第3章中包含了GMP术语，有些术语孩子啊括号中给出了其出处。
本国际标准的主要目的是规定协商得出包装材料的要求。它包括一些初包装材料的专用要求，这些要求出自药品生产、控制等生产管理规范。
0.2 过程方法
图1 以过程为基础的质量管理体系模式
0.3与ISO 9004的关系
0.4与其他管理体系的相容性
本国际标准包括了ISO9001：2008的所有内容，并增加了初包装材料的专用要求，这些专用要求是出自相应的药品生产与控制的生产质量管理规范。
1 范围
1.1 总则
本国际标准为需要证实其有能力提供持续满足顾客要求，包括法规要求和初包装材料的标准要求的组织规定了药品初包装材料的质量管理体系的要求。
1.2 应用
本国际标准是一个药品初包装材料设计、生产和供应的应用标准。该标准液适用于产品的认证。
2 规范性引用文件
下列文件中的条款通过本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，仅引用版本适用。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括任何修订内容）适用于本部分。
ISO9000：2005质量管理体系 基础和术语
ISO14644-1 洁净室及相关控制环境 第1部分：空气洁净度分类
ISO14644-2洁净室及相关控制环境 第2部分：证明持续符合ISO14644-1的试验和监视规范
ISO14644-1 洁净室及相关控制环境 第3部分：试验方法
ISO14644-1 洁净室及相关控制环境 第5部分：操作
3 术语和定义
ISO9000给出的术语和定义及以下应用适用于本文件。
本国际标准中所使用的其它术语和定义是专为GMP所规定，适用于药品初包装材料的生产。
3.1 气闸air-lock
控制空气流动的密闭空间
注：空间通常至少有位于两个或多个房间之间的两个门，用于人员或货物的进出，并用于控制不同的条件，如洁净度、进入的气流。
3.2 批准的 approved
证实了的合格状态
注：可证实过程中任一阶段（原材料、加工助剂、包装材料或成品）的合格状态。
3.3 装配 assembly
将初包装材料（3.35.1）或组件安装在一起
注：例如可包括灌装系统、注射系统配药时的吸液管连接或预灌装注射器针保护套的安装。
3.4 自动检验 automatic inspection
由检验设备自行完成的合格评价
注：检验设备科包括光电子学（照相机）、激光系统、超声及它们相关的数据处理功能。
3.5 批 batch
Lot
在一个过程或一系列过程中制造的初包装材料（3.35.1），期望其质量具有均一性和一致性。
注1：为了满足生产要求和顾客要求，一个批可分成若干个分批，也可按一个时间段的产量来确定。 注2：在连续生产过程的情况下，批可以按一定的产量来确定，也可按一个时间段的产量来确定。
3.6 批文件 batch document
批记录 batch record
提供批（3.5）历史的文件和记录，包括产品和控制的相关信息，具有可追溯性（3.63）
3.7 批号 batch number
Lot number
用于识别一批产品的唯一标示符号
注：一个批号可以是数字、字母和或符号的组合，通过它可以识别一批产品以及确定产品的生产和分布史。
3.8 批放行 batch release
质量部门（3.41）或其授权人员对批文件（3.6）正式审查，并决定放行该批（3.5）产品用于销售或供应。
3.9 校准 calibration
校核或校准（与参考标准比较）一台测量仪器的准确度的过程。
注：校准也可被描述为：在规定条件下，建立测量仪器或一种材料测量值与相应对照标准的已知数值之间的关系。
3.10 改变控制 change control
形成文件的改变的控制
注：改变可包括原材料、技术规范、设施、设备、生产过程和测试方法的改变。
3.11 洁净室 clean room
控制室内空气悬浮粒子浓度的房间，其构造和使用使室内微粒的引入、产生以及保持在最小水平，控制所需的其它相关参数，例如温度、湿度和压力。ISO14644-1 3.1.1
3.12 洁净区 clean areas
控制室内空气悬浮粒子浓度的区域，其构造和使用使室内微粒的引入、产生以及保持在最小水平，控制所需的其它相关参数，例如温度、湿度和压力。ISO14644-1 3.1.2
注：该区域可以是敞开的，也可以是封闭的，可位于洁净室内，也可以不再洁净室内。
3.13 污染 contamination
任何不需要的物质进入初包装材料（3.35.1）中。
注1：可通过物理的（微粒）、化学的或生物的（生物的和内毒素负载）的方式污染成品。 注2：污染了的空气系统、人员、取样、包装、贮存和/或分布可造成生产过程的污染。
3.14 控制区 controlled areas
环境
其建造和运行用以控制可能引进的潜在污染的区域或环境。
注1：通过建造和运行该区域，以便控制潜在污染的引入以及意外释放存活生物体造成的后果。 注2：该区域内应保持一个适当压差，以便有效去除空气传播的污染、潜在污染和意外释放造成的后果。
3.15 交叉污染 cross-contamination
混淆 mix-up
一种材料或一个产品受另一种材料或产品的污染（3.13）
注1：交叉污染也可被称为混合物。
注2：见参考文献〖24〗
3.16 顾客抱怨 customer complaint
来自顾客的有关缺陷和/或不一致的信息
注1：该信息可以进行口头的沟通或形成书面的材料。
注2：抱怨可包括初包装材料的质量、数量或供应的内容。
3.17 生产日期 date of manufacture
初包装材料加工或制造的第一阶段、包装阶段或最终放行阶段，可与顾客协商确定
3.18 偏差 deviation
与批准的标准操作程序（SOP）（3.58）或确立的标准间的偏差。
3.19 形成文件的程序 document procedure
已得到确立、形成文件、批准、实施和保持的一个程序。
3.20 双检 double-check
由第二个人或系统对一项活动、结果或记录形成文件的验证（3.65）
注：过程中控制检查的第二次签署以及由第二个人签名的批生产和质量记录，或电器检查可作为该验证过程的组成部分。双检通常有第二个人的签名。
3.21 失效日期 expiration date
适于使用的期望期限
注1：另见贮存寿命（3.56）的定义
注2：典型的失效日期是指在规定的条件下贮存时，期望初包装材料能保持适宜的使用状态的期限、且在该期限之后，不宜再使用。
3.22 最终检验 final inspection
用来测定成品（3.23）是否符合技术规范要求的试验。
3.23 成品 finished product
完成了所有生产阶段的产品（3.37）的初包装材料（3.35.1）
3.24 生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice）
GMP
生产（3.29）中所采用的质量控制和质量保证
注1：质量控制和质量保证的定义见ISO9000：2000（3.2.10和3.2.11）。
注2：在质量保证标准中对制药工业中生产质量管理规范的要求，见残开文献（24）。 注3：初包装材料的生产质量管理规范（GMP），除适宜的人员、厂房和设备外，需要一个包括原材料进厂控制、制造商、相应的文件、工场卫生、最终检验、分布记录、投诉的处理和自检在内的质量保证体系。
注4：GMP和最新生产质量管理规范（cGMP）是等效的，GMP指南是一个随着技术的发展而不断变化着的要求。这导致了术语的cGMP的使用。制药工业期望组织在其持续改进的各程序中考虑cGMP。
3.25 同质性 homogeneity
规定数量的材料其性能及数值的均一性
注：同质性可包括材料的均一性或材料的某些特殊意义的性能上的均一性。
3.26 过程中控制 in-process control
生产过程中为确保产品符合其技术规范而采取的措施
注1：监视过程和生产方式的调整对满足产品要求是必要的。
注2：环境或设备控制也可作为过程中控制的一部分。
3.27 中间产品 intermediate product
完成了部分而非全部生产阶段的初包装材料（3.35.1）
注：一个中间产品在成为成品前需要进一步的加工。
3.28 清场 line clearance
清除（生产线清除）与前一生产流程有关的所有物品。
注：清场通常在一个生产流程开始前进行，以防止产生任何错误、混淆和交叉污染。通常在下一个生产流程所需的材料、产品、样品和文件等引入之前，将生产设施（生产线）及其辅助工作区内与前一生产流程相关的所有材料、废料、产品、样品、文件等全部清除。
3.29 制造 manufacturing
包括购买生产原料和初包装材料（3.35.1）、生产（3.37）、质量控制（3.39）、放行、贮存、产品销售以及相关控制的所有操作。
3.30 药品 medicinal product
任何能够治疗或阻止人类或动物疾病的物质或物质组合
注1：任何在人体或动物体内治疗或预防疾病的物质或物质组合。任何给人体或动物服用、以医学诊断、恢复、调节或改善人体内或动物体内生理机能为目的的物质或物质组合也被认为是药品。
注2：见参考文献（24）。
注3：药品也可被称为药物或药，包括临床试验产品。
3.31 组织 organization
职责、权限和相互关系得到安排的一组人员及设施
【ISO9000：2005，定义3.3.1】
注：本国际标准中组织是生产初包装材料的公司。
3.32 编排 origination
Artwork
印刷前的所有准备活动
注：这些活动包括计划、设计、制图、复制、照相、制版、丝绢网印花，数字文档和数字底板。
3.33 超出技术规范 out of specification
OOS
不符合技术规范（3.57）的实际试验结果。
3.34 外包 outsourcing
由另外一个组织（3.31）提供的一个过程的全部或部分
注：外包通常是指分承包（见3.61“分承包商”的定义）。
3.35包装材料 packaging materials
3.35.1 初包装材料 primary packaging materials
药物包装所用的包装材料，包括那些容纳、密封药品或用于医疗产品剂量的应用并与之直接接触的包装材料。
注1：初包装材料是指如玻璃、橡胶、塑料、铝制容器/组件、膜、箔、片状容器/组件。它们可以是不同材料/组件的组合体（如注射器、喷雾阀）。
注2：有限接触（如吸液管、注射器）的初包装材料包含在本国际标准的范围内。 注3：初包装材料可以直接对其印刷或装饰。
3.35.2 次包装材料 secondary packaging materials
非接触性的包装材料，包括印刷的或没有印刷的纸盒、标签、说明书或插页（或附页）、外裹、运输容器如折叠箱。
3.36 加工助剂 process aids
利于过程实现的材料
注：此类材料未包括在产品的技术规范中，且能够在最终生产阶段中将其去除。 如：脱模剂，压缩空气，工艺润滑剂。
3.37 生产 production
产出初包装材料（3.35.1）的过程
注：整个生产周期过程包括从原材料进厂开始，通过加工和包装、直至完成成品的全过程。
3.38 鉴定过程 qualification process
证实满足规定要求的能力的过程
〖ISO9000：2005，3.8.6〗
注：鉴定和确认（见3.64）包括设计鉴定（DQ），安装鉴定（IQ），操作鉴定（OQ），位置验收试验（SAT）和性能鉴定(PQ)以及再鉴定和再确认。这一活动课通过归类（矩阵确认）和或回顾同时进行。
3.39 质量控制 quality control
满足质量要求的质量管理的组成部分
〖ISO9000：2000，3.2.10〗
注：质量控制包括检查或测试是否满足技术规范的要求。
3.40 质量关键 quality critical
影响初包装材料质量的参数
注：一种材料、工序、加工条件、试验要求或任何其他相关的参数，若不符合其要求就会产生显著有害后果时，可将其作为质量关键。
3.41 质量部门 quality unit
负有质量保证（QA）和质量控制（QC）职责的组织部门
注：根据组织的规模和结构，质量部门可由QA和QC部门组成，也可以合成一个部门（或组织）。
3.42 隔离 quarantine
材料或产品的状态，直至对材料的接收或拒绝作出决定。
注：通常以武力方式或其他有效方式隔离材料。
3.43 实现
包括达到从设计到产品交付期望输出的所有程序的一般术语。
3.44 物料平衡 reconciliation
理论上成品（3.23）的数量与实际生产的或使用的数量之间的比较，允许存在正常差异。
注：比较考虑了过程中固有的废品、抽样或其他损耗。
3.45 再处理 reconditioning
为满足技术规范要求，对初包装材料进行的加工活返工
3.46 不合格 rejected
原材料（3.59）、加工助剂（3.36）、中间产品（3.27）或成品（3.23）的检验表明不符合一项或多项技术规范（3.57）中要求的情况，并且通常由质量部门（3.41）认定其不适宜使用。
3.47 拒收 rejection
由质量部门认定原材料（3.59）、加工助剂（3.36）、中间产品（3.27）或成品（3.23）原材料（3.59）、加工助剂（3.36）、中间产品（3.27）或成品（3.23）不适宜使用的过程。
3.48 返工 reprocessing
重复部分生产过程
注：针对过程中控制试验确定的不完善过程进行的继续生产过程，被认为是正常生产过程的组成部分，不属于返工。
3.49 留样 retained samples
贮存材料或成品（3.23）以备将来参考
注：通常取足够数量的样品，在推荐的条件下存放一个规定的期限。
3.50 返回 return
将初包装材料（3.35.1）送回组织（3.31）的过程
3.51 重新加工 rework
使不符合的产品符合要求的活动
【ISO9000：2005 3.6.7】
注：拣选可认为是再加工。
3.52 风险分析 risk analysis
用以判定危害并估计风险的可得信息的系统性使用
【ISO/IEC指南51:1999,3.10】
3.53 风险评定 risk assessment
包含风险分析（3.52）和风险评价（3.54）在内的全过程
【ISO/IEC指南51:1999,3.11】
3.54 风险评价 risk evaluation
根据风险分析（3.52）确定是否达到允许风险的过程
【ISO/IEC指南51:1999,3.12】
3.55 风险管理 risk management
以分析、评价、控制和监测风险为目的管理政策、程序和执行的系统性应用
【ISO14971:2007,2.22】
3.56 货架寿命 shelf-life
在规定条件下贮存时，期望初包装材料（3.35.1）符合要求（技术规范）的期限，且在该期限之后，不宜再使用
注：见失效日期（3.21）
3.57 技术规范 specification
用来说明要求的文件
【ISO9000:2005,3.7.3】
3.58 标准操作程序 Standard Operating Procedure
SOP
生产（3.37）和控制目的所使用的已批准、形成文件的程序或系列程序、作业指导书和试验指导书。
3.59 原材料 starting material
生产初包装材料（3.35.1）所用的原始材料组件/物质
3.60 无菌 sterile
无存活微生物的状态
【ISO14937:2009,3.26】
3.61 分承包方 subcontractor
对初包装材料（3.35.1）提供全部生产和部分生产的外部工作和服务的第三方
3.62 表面处理 surface treatment
改善初包装材料表面质量的过程
注：玻璃内表面的硅化处理或其它处理、玻璃容器或橡胶件内/外表面的涂层。
3.63 可追溯性 traceability
追溯所考虑对象的历史、应用情况和所处场所的能力
注1 当考虑产品时，可追溯性可涉及到：
⏹ 原材料和零部件的来源；
⏹ 加工过程的历史；和
⏹ 产品交付后的分布和场所。
注2：在计量学领域中，使用VIM:1993中6.10的定义。
【ISO9000:2005,3.5.4】
3.64 确认 validation
通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定
【ISO9000:2005,3.8.5】
注：见3.38的注
3.65 验证 verification
通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定
【ISO9000:2005,3.8.4】
注1：“已确认”一词用于表示相应的状态。
注2：在开发和设计阶段，验证是检查一项考虑中的活动的结果的过程，以便确立活动是否符合规定的要求。
4 质量管理体系
4.1 总要求
4.2 文件要求
4.2.2 质量手册
4.2.2.1 组织应明确规定本国际标准适用于其经营过程的程度。
注：组织可以规定本标准是否适用于其所有输出产品（药用其他用途的）或只适用于药用产品。
4.2.2.2 质量手册应表明质量管理体系中所有文件的结构。
4.2.3 文件控制
4.2.3.1 组织应确保对文件的更改进行评审并得到原负责批准的人员的批准，或由另一个了解有关背景情况的制定责任人批准。
4.2.3.2 组织应规定至少一份作废控制文件的副本应保留的期限（见4.2.4.8）。
4.2.3.3 如果在文件上使用电子签署，其签署应得到控制，使其与手签署具有同等的安全水平。
4.2.3.4 受控文件上宜有唯一性识别（如：文件名/号、出版号和页码）
4.2.4 记录控制
注：记录包括批生产数据以及其他质量记录，如偏差调查报告。
4.2.4.1 电子记录应按对其他记录（见4.2.4和7.5.2.9）的要求进行相同的控制。
4.2.4.2 记录的填写应清晰，不能被擦除，并在进行活动后直接进行（依次进行），并由填写人签署日期、草签或签名。对填写内容的修改应签署日期、草签或签名，适当时做出解释，并使原填写仍可辨认。
4.2.4.3 组织应规定批放行必须进行双检的质量关键过程及其参数，如果检查是由电气设备进行的，这应该明确规定出来。
4.2.4.4 生产过程和控制过程中的每一个被识别的质量关键阶段及其参数应进行双检。
4.2.4.5 对每批初包装材料，组织应建立并保持提供可追溯性的记录（见7.5.3）并识别产量和批准分布的量。
4.2.4.6 组织应对批文件中需要验证和批准的参数进行规定。
4.2.4.7 应对批文件进行验证和批准。
4.2.4.8 所有生产、控制、检验、分布和调查记录应至少保持生产日期后五年或按顾客协议，或至少保持到由生产厂明示的药品包装材料有效期后的一年。除非与顾客另有协议。
4.2.4.9 组织应规定考虑了加工日期和生产日期。
注：初包装材料的记录可能需要保持顾客规定的药品贮存寿命的结束。
5 管理职责
5.2 以顾客为关注焦点
5.2.1 顾客审查
组织应允许顾客或其代表进行审核（双方都同意时），评审其质量管理体系。
顾客对组织的关键要求是适宜的设施、有能力并经培训的人员，确保产品完好的生产过程和避免交叉污染。
5.4 策划
5.4.1 质量目标
5.5.1 职责和权限
5.5.1.1 组织应保持现任的责任人员签名的记录（见
4.2.4）
建议有检验过程或双检过程、过程中应控制所有人员的签字和/或使用者识别清单。
5.5.1.2 负责考虑质量关键的质量部门应有独立于生产之外进行考虑的权限。
5.5.2 管理者代表
5.5.3.2 质量关键的情况应按照一个形成文件的程序定期向最高管理者汇报。
注：沟通过程包括如质量方针的沟通、管理评审的沟通、内部质量审核结果的沟通和纠正与预防措施
的沟通。 5.6 管理评审
5.6.1 总则
5.6.2 评审输入
5.6.6 评审输出
6 资源管理
6.1 资源提供
6.2 人力资源
6.2.1 总则
6.2.2 能力、培训和意识
6.2.2.1 GMP培训
6.2.2.1.1 另外还应定期进行适当的培训，包括了解GMP和所有影响产品质量和质量管理体系的程序和方针，这些培训包括：
a）污染和交叉污染的风险，
b）产品被污染后对于最终使用者/
病人的潜在危害，和
c）任何规定程序、过程或规范的偏差对顾客产品质量或最终使用者的影响；
6.2.2.1.2 应特别注意从事灭菌组件或随后进行灭菌组件生产人员的培训。
6.2.2.1.3 应提供微生物和微粒污染的特殊培训，并提供这类污染对患者的潜在风险。
6.2.2.1.4 应在规定的时间间隔进行适当的在培训。
6.2.2.2 临时性人员也应得到培训或处于已培训人员的监督之下。
6.2.2.3 聘用质量问题顾问时，应保持顾问的鉴定记录及其所提供的服务类型。
6.3 挤出设施
6.4 工作环境
6.4.1.1 如果人员与初包装材料之间有接触，或工作环境会对初包装材料造成不良影响时，组织应建立形成文件的卫生、清洁和人员着衣的要求。
6.4.1.2 如果工作环境条件会对初包装材料质量有不良影响，组织应建立形成文件的工作环境条件的要求和形成文件的程序或监视和控制这些工作环境条件的作业指导书。
6.4.1.3 如适当，应建立具体条件并形成文件，控制已受到污染或可能受到污染的初包装材料，以防止其他初包装材料、工作环境或人员受到污染。
6.4.2 洁净区分级/洁净室
洁净区/洁净室应按ISO14644-1进行分级，且应按ISO14644-2、ISO14644-3和
ISO14644-5或同等标准进行监视/操作。
洁净室的设计、建造和起用见ISO14644-2和ISO14644-4.
监视可按照ISO14698-1和ISO14698-2进行。
6.4.3 污染的风险控制
组织应确定可能导致初包装材料受到污染的风险并加以控制，如：
a） 人员卫生和健康；
b） 人员着衣、饰物（包括纹身）和化妆，
c） 抽烟、饮食、嚼食、饮用液体和人员服药，
d） 废品的处理和销毁，
e） 微生物污染。
6.4.4 昆虫控制
应实施并保持一个有效的、形成文件的昆虫控制程序。
6.4.5 公用设施（辅助服务）
6.4.5.1 应评定所有公用设施（如空气、气体、蒸汽和水）对初包装材料质量的潜在影响和任何有关风险。应保持评定记录。（见4.2.4）
评定宜包括其他会偶然与初包装材料接触的液体（如润滑液、冷却液、液压油等）； 宜更具风险大小，考虑使用食品级液体。
6.4.5.2 在必须使污染为最小的情况下，应提供适宜的通风和排放系统。应特别注意再循环系统。
6.4.5.3 如果水直接与初包装材料或其他原材料接触，或用于清洗与产品接触的设备，应规定并且控制其质量。
6.5 维护活动
6.5.1 当某些维护活动或缺乏这种维护会影响产品质量时，组织应对这种维护活动（如，生产过程，系统和设备）监理形成文件的要求。
6.5.2 应保持这些维护的记录（见4.2.4）
6.5.3 组织应确保按GMP对挤出设施进行管理，操作，清洁和保持，以避免产品污染（包括颗粒物质、和适宜的微生物控制）。
6.5.4 应对可能会影响初包装材料质量的电脑系统的安装、操作、维护、修正和安全进行充分的控制。
6.5.5 应保持质量关键设备及其安装成套书文件。
7 产品实现
7.1 产品实现的策划
7.1.1 产品实现策划应考虑初包装才俩持续加工的要求。策划还应考虑取样和留样的需要。
7.1.2 组织应建立整个产品实现过程中风险管理的形成文件的要求；应保持风险管理所形成的记录（见4.2.4）
7.2 与顾客有关的过程
7.2.1 与产品有关的要求的确定
7.2.1.1 包括需要通告更改的与产品有关的要求应得到确定并形成文件。
7.2.1.2 避免未经许可使用废弃初包装材料（包括样品、印刷物和标签）的顾客要求应得到确定并形成文件。
7.2.2 与产品有关要求的评审
7.2.3.1 组织应建立并保持一个形成文件的反馈体系，以便对潜在的和实际的质量问题提供预警，宁企鹅便于顾客输入到纠正措施体系中去。
7.2.3.2 当顾客要求时，组织与顾客协商更改在批准之前需得到顾客的书面同意，还是只需向其通告。提出的更改应及时与顾客沟通，更改的过程应得到顾客的同意（见7.2.1
）。 建议在组织与顾客之间有一个形成文件的技术/质量保证协议，其中包括对违背协议所采取的措施（见8.3）。
7.3 设计和开发
7.3.1 设计和开发策划
考虑以及任何可能影响顾客和最终病人的潜在风险。
7.3.1.2 设计和风险评定的职责宜有顾客与组织协商。
7.3.1.3 在设计和开发过程中，宜确保设计和开发的输出在成为最终生产技术规范之前已被验证是最适宜的。
7.3.2 设计和开发输入
7.3.3 设计和开发输出
7.3.4 设计和开发评审
7.3.5 设计和开发验证
7.3.6 设计和开发确认
7.3.7 设计和开发更改的控制
7.3.7.1 告知
任何影响数据提供的更改，都应报告用户。如果组织提供了技术档案/主控文档，直接告知主管部门。
7.3.7.2 设计更改
当实施更改时、因更改而影响的现行的确认和文件应重新评审和修订；必要时对人员进行再培训。
注1：设计和开发输出可包括记录（技术规范、生产程序、工程制图和工程或研究日程表）和样品。 注2：保密的科学技术信息（组织的）可以提交给主管部门备案（如技术档案和或主控文档）
7.4 采购
7.4.1.1 组织应在使用以下材料之前，对其供方进行批准：
a）原材料
b）质量关键加工助剂
c）洁净室内使用的包装材料
7.4.1.2 组织应在外部承包任何部分生产过程前告知客户。
7.4.1.3 所有会影响产品质量的外部承包的服务（包括发源（原图）、实验室服务、灭菌、校准服务和资格证明服务、维护、清洁、拖运、昆虫控制和垃圾承包人）应依据所含的风险得到控制。
7.4.1.4 对生产和控制初包装材料的咨询顾问应被认为是供方。
7.5.1.5 质量关键材料和服务的供方应得到质量部门或质量部门制定人员的批准。
7.4.1.6 组织应评估和记录实验室在质量关键活动中表现的能力。组织应只采用在质量关键活动中表现好的实验室。
7.4.1.7 如果采用外包进行灭菌，组织应确保其过程符合7.5.1和7.5.2的要求。
7.4.1.8 质量关键原材料来源的更改应得到控制。
7.4.2.1 依据7.5.3中给出所需的可追溯的程度，组织应保持相关的采购信息，即文件（见
4.2.3）和记录（见4.2.4）
7.4.3.1 购进的材料在得到批准放行使用之前，应是物理上的或是管理上的物料平衡。 注：在特殊环境下，如有确保安全的程序，试验中材料能够用来阻止初包装材料放行，直至这些材料的状态被确定。
7.4.3.2 应保持验证的记录（见4.2.4）。
7.4.3.3 取样活动应按取样方法，用设计成避免污染的程序、设施和设备来进行。
7.5 生产和服务提供
7.5.1 生产和服务提供的控制
7.5.1.1 产品洁净度和污染控制
7.5.1.1.1 组织应建立并保持形成文件的初包装材料的洁净度要求和防止设备或产品污染的程度。宜对可能给患者带来安全风险（如：传播性海绵脑病（TSE）的所有材料或加工助剂的潜在风险进行评价。
7.5.1.1.2 洁净区或控制区的所有生产过程，包括环境控制、生产、过程中控制和初包装材料的包装应符合规定的区域条件和操作指标。洁净室应有气闸。
7.5.1.1.3 在受控的环境条件中的生产过程应由顾客和组织协商。
7.5.1.1.4 下列情况下组织应对初包装材料建立形成文件的洁净度要求：
a）当初包装材料灭菌前和/或使用前由组织清洗时；
b）当初包装材料是非无菌供应，使用中洁净度又很重要时；
c）当制造中过程媒介从产品上被除去时。
7.5.1.1.5 贮存容器及其所属配管、装线和卸线应得到标识。
7.5.1.1.6 对大容量容器/筒的装卸之前应特别给予注意（如标识、完好性和清洁度）。
7.5.1.1.7 应建立书面的初包装材料制造用设备的清洁程序。清洁设备的记录对于初包装材料的生产很关键，应予保持（见4.2.4）。
7.5.1.1.8 生产设备/区域应按内容和清洁状态进行标识。
7.5.1.1.9 在有些材料（如玻璃、铝、纸、热塑性材料）的生产中材料允许混合或被返工。应规定返工参数并与顾客协商。
7.5.1.1.10 除非顾客同意，初包装材料中应不使用重新粉碎再使用的热塑性材料。
7.5.1.1.11 应在不同批次之间有一个清场检查，以便全面清除下一操作中不需要的材料和文件。应对清场活动进行记录（见4.2.4）
7.5.1.2 变更控制
7.5.1.2.1 组织应实施一个过程以直接有效的控制变更，确保变更不会对产品质量产生负面影响，并满足关注方的需求和期望。
7.5.1.2.2 为了了解变更对其他过程的影响，应标识、记录、评价、评审和控制变更。
7.5.1.2.3 为了保持控制，应规定开始、评审、批准改变的权限。
7.5.1.3 无菌初包装材料的特殊要求
组织应对每个灭菌批所用的灭菌过程的过程参数保持记录（见4.2.4）。灭菌记录应可追溯到每批初包装材料。
7.5.2.1 组织应识别其操作中的质量关键过程，即那些对初包装材料的质量有影响的过程。当过程的输出结果无法由后续的监视或测量进行验证时，该类过程的控制应通过确认进行证实并形成文件。
7.5.2.2 应通过风险评定确定质量关键过程以及控制这些过程所必须进行的确认工作的程度。应针对产品质量特性进行风险分析。
7.5.2.3 初包装材料生产和试验所用的技术体系（如机器、生产线、结构生产组件等）应按照形成文件的风险评定进行检定和或确认。
7.5.2.4 当设施、设备和过程有较大变化会影响产品质量时，应进行检定和或鉴定/确认。
注：确认过程的变更控制是组织变更控制方针的组成部分。
7.5.2.5 适当时，应按照与顾客的协议对一个独立的产品进行确认。
7.5.2.6 应记录确认的结果（见4.2.4）
7.5.2.7 应在适宜的条件下进行足够数量的功能试验，从而验证质量关键过程所用软件中数据的可追溯性、传递性、准确度和保持性。为了检验数据或记录的可追溯性、传递精度和保持性，应对系统进行检查，比如用引入正确和不正确的数据的方法。
7.5.2.8 应记录这些数据和检查的结果（见4.2.4）
7.5.2.9 电子记录应得到保护，防止丢失和意外损坏，并以允许更新的方式存在；若无法达到以上要求时，应保留复印件直至报废后两年的期限，或与顾客协商的期限（见4.2.4） 注：关于数据保护、管理和软件确认，详见IEC60601-1-4，GAMP（自动化生产质量管理规范）指南，和US/FDA联邦法规汇编21，第11部分。
7.5.2.10 如果任何关键过程采用外包，组织应确保过程符合本国际标准的要求。
7.5.2.11 若需要灭菌时，组织应对灭菌过程的确认建立文件的程序。灭菌过程在首次使用前应得到确认。灭菌过程确认结果的记录应予保持（见4.2.4）。见ISO11135，ISO11137-1或ISO11137-2.
7.5.2.12 当要求灭菌时，组织应使初包装材料经受一个确认过的灭菌过程并记录所有灭菌过程的控制参数。如果灭菌过程采用外包，组织应确保该过程符合本国际标准的要求，见ISO14937
7.5.3 标识和可追溯性
7.5.3.1 组织应建立并保持形成文件的程序，以便追踪所有材料从来源到产品实现的过程，
规定风险评定所需的程度及其记录（见4.2.4，,83和8.5）。
7.5.3.2 批生产记录应随每一批或识别号进行编号。
7.5.3.3 应保留质量关键设备的记录（见4.2.4）。这些记录还应包括生产操作中所伴随的清洁和维护活动。维护应形成文件，并可追溯到一个特定的生产操作或设备组件。
7.5.3.4 组织应建立并保持形成文件的程序，确保返回给组织的初包装材料（如返工使达到规定的要求）得到标识并始终与正常生产的产品相区别。
7.5.4 顾客财产
7.5.5 产品防护
7.5.5.1 组织应编制并保持形成文件的用限定的贮存寿命或必须的特定贮存条件控制产品的程序。这一特定的贮存条件得到控制并记录（见4.2.4）
。应对贮存寿命进行论证。
7.5.5.2 产品因被明确标识、隔离、并完好地贮存，阻止外物质污染或交叉污染。生产和容纳产品所用的包装应是清洁的和适宜的。交付应配有相应的文件。该交付文件应是具体到批。
7.5.5.3 如果重复使用包装容器，则所有以前的标签应被清楚或被毁形。包装容器应按照行程文件的程序进行清洁或验证其是清洁的。
7.5.5.4 初包装材料的任何特殊的运输或贮存条件应在标签上标识出来并得到遵循。
7.6 监视和测量设备的控制
挑战性试验，以验证其功能的持续有效性。
7.6.2 当顾客或顾客代表要求时，应能向其提供与顾客产品（不包括组织保密的只是产权）
的有关生产和控制数据，以供验证生产过程，过程中和最终控制以及试验的能力是适宜的。
7.6.3 适当时，用来确定质量关键初始材料、中间/过程中或最终产品接受与否的试验设备应进行校准和附加的鉴定试验。
8 测量、分析和改进
8.2 监视和测量
8.2.2 内部审核
8.2.3 过程的监视和测量
质量部门应确保质量关键的偏离得到调查、解决并形成文件。
8.2.4 产品的监视和测量
8.2.4.1 OOS调查
应按照行程文件的程序和记录结果（见4.2.4）对任何超出技术规范（OOS）的结果进行调查。
8.2.4.2 进厂检验和试验
应建立和保持所用全部材料的要求，进厂材料应得到检验或按规定的要求进行验证。
8.2.4.3 过程中控制
8.2.4.3.1 按照行程文件的程序的要求，组织应在加工过程中对产品进行检验和试验。
8.2.4.3.2 应规定取样程序，确保样品对于被评订的过程具有代表性。如果样品被移至一个单独的试验场所，不应再回到生产区域中。
8.2.4.3.3 应在设备故障或能使过程停止的临时中断发生之后，进行附加的过程中控制。
8.2.4.4 最终检验
如果要求进行最终检验，则应在其完成后进行批放行。
注：最终检验可以不包含全部的技术参数。
8.2.4.5 留样
应按照组织和/或顾客的要求进行留样。
8.2.4.6 批放行
8.3.1 不合格材料或产品在未确定纠正措施或其他措施前应予隔离。当认为用在加工或再处理来纠正时，应对再加工对产品的任何不良影响进行风险评定并形成记录（见4.2.4和7.5.1）
8.3.2 再加工和或再处理应按照一个由质量部门批准过的形成文件的程序进行。再加工程序应得到顾客的同意，如果这是一项已规定的要求。
8.3.3 如果初包装材料是在洁净条件下形成的，任何再加工应在相同条件下进行。
8.3.4 任何不合格品的方形建议均应经由顾客批准并形成文件的让步。
8.3.5 拒收的初包装材料应按照形成文件的程序废弃或销毁。
组织应建立并保持形成文件的程序，包括数据分析的要求，用以识别不合格品或其他质量
问题的存在或潜在原因。
8.5.2 纠正措施
的部门沟通。措施应尽快按照商定的时间表得到实施；应保持调查的记录（见4.3.4）。
8.5.2.2 顾客的抱怨没有形成纠正措施和或预防措施应得到论证并记录（见4.2.4）。
8.5.3 预防措施