制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题
一、问题产生的背景
为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。 国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。
为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。
二、拟讨论问题
制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。为进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟征集以下方面的资料、意见和建议：
1、制剂生产工艺放大研究的主要内容、一般研究步骤和预期实现的目标，包括对关键生产环节的确定，重要生产工艺参数的确定，工艺条件的优化等方面。
2、如何针对各种制剂的剂型特点、药物特点和生产设备的需要设计生产工艺验证方案。
验证研究中对生产设备（设计原理、与实验室研究设备的相通性等）和对批产量有哪些技术层面的考虑和要求。
尊敬的药品审评中心专家：
看到贵中心网站登载出来的“制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题”，本人想就固体制剂中难溶性药物而言，谈一点儿看法。
固体制剂内在品质的核心所在，即表观检测项目的关键，即是溶出度（或释放度）的测定与评价。要了解生产工艺的放大是否对内在品质是否有影响，通过测定体外溶出曲线的变化来
评价（一定是曲线，而非一个时间点和限度点）是一个非常客观、科学的方法，即观测溶出曲线与原小生产规模时产品的溶出曲线是否一致（美国与日本的审评要求均是采用该法）。
这里，需要指出的是：观测一个pH 值的曲线还不足以说明问题，应观测多个pH 值条件下的曲线。这就需要制订该产品的一个规范的、统一的标准多条溶出曲线，且这些曲线的建立
一定是在严格的、有区分力的条件下测得的（如低转速），否则将失去意义。该些曲线的建立，建议可采用进口的原研产品测得。故建议中心可否考虑建立“标准溶出曲线数据库”，
即像中药的“指纹图谱”那样，建立西药的“溶出曲线指纹图谱”，以能能够更加科学、客观，重现性十分良好地评价产品内在质量。
以上建议如有不妥之处，还请中心专家批评、指正！
对中试生产关注的问题，我认为实际上就是对生产验证的问题。
良好的药品质量是设计生产出来的，而不是检验出来的。这已经成为制药界的共识。要达到这一要求，这不仅包括技术层面的问题，也包括管理上的问题。
验证包括前验证、同步验证、回顾性验证和再验证四种。中试生产实际上主要集中在前验证上。 前验证验证的内容包括：仪器验证、工艺验证、环境验证、卫生验证、管理验证、物流验证等内容。缺少任何一个关键性的验证都对产品的质量和验证效果产生不利的影响。
举一个简单的例子：在实验室阶段，对于仪器的清洁一般是不予考虑的，但是在生产阶段必须要充分考虑到仪器设备的清洁问题，这里不仅涉及到清洁效率的问题，还要考虑到随之产
生的废液、废气等的排放问题。有些制剂在制备中会产生不良气味或粉尘，在实验室研究过程中往往并不会引起关注，但是在大规模生产过程中这种问题必须加以解决，否则可能会引 起安全事故。
从以上信息我们就可以看出，中试生产涉及的工作内容有多么的广泛和复杂。这部分内容是无法在现有条件下予以具体规范的，更何况世界科技在不断的进步，全球联系日益紧密，新
技术、新仪器层出不穷，我想就算很诚实的把这些资料完整的提供给SFDA ，SFDA 在规定的审评时间内也难以对这么多信息做出合理的判断。
FDA 在审评这一部分内容时，对生产工艺的合理性很少做出评价的，这部分工作的责任主要由生产商承担，但是他们对生产过程是否符合cGMP 的要求时的审查是十分严格细致
的。他们不但要进行批准前的审查，还要进行批准后以及跟踪检查。审查的要点主要集中于，仪器使用记录、水处理系统、生产区域的清场记录、管理文件以及记录上和QC 等方面。
另外，美国信用体系以及临床评价体系的建立也对生产厂商的行为也进行了规范和约束。从中试生产的规模看，美国FDA 一般只是要求商业化生产的规模不能超过生物等效性研究生 产时的10倍，并未对中试生产的规模作具体的要求。
所以，SFDA 应当转换审评思路，不要总把工作用于“堵”上，而应当多做一些“疏”的工作。应将重点集中在规范上市前后临床评价体系、信用体系、日常GMP 监管体系的建立
上，不断提高SFDA 的监管水平。
根据国家目前要求，结合自己的一点经验，谈一下个人看法。中药在中试（处方10倍量）所得出膏率与大生产所得出膏率相差不多，但与小试所得出膏率相差较大。就目前政策要求
做最大量、半数量、最小量，浪费巨大。一个批号最大量确定是以总混量来确定，通常在100-150万片（通常设备），如果都做下来，各种能源、药材的浪费，实在太大了。如
果所用药材是贵重药材，野生药材，如果每一个品种都如此做，我想以我国国情是没有能力做如此奢侈的事情。另外，按此要求，不是有点模糊么？不同厂家生产设备能力各不相同，
如何能做到同等要求？如果为此再上一台小混合机，是否也是一种浪费。如果生产量大时，进行生产认证，再换大混合机用，难道还要重新申报么？此外，目前厂家的生产量是以销定
产，并不是所有品种都达到设备最大量。因此，我认为作为前期研发做到中试量即可（处方10倍量），可以达到研发目的。药品质量标准的严格把关是重要的。
在做实验过程中，要求中试生产量达到最大量、半数量、最小量，对此一直未弄懂。最大量、半数量、最小量是大生产的数量概念，在这里，难道是要求中试等同于大生产？请指
教。
审评中心开设这个平台是十分及时和必要的。这段时间的一些规定，在从药人员中引起很大反响，大家纷纷认为难以适应。现根据国家目前要求，谈一下个人看法。
如何保证药品质量，保护公众健康是药监部门的职责，但如何制定行之有效的办法和措施从而达到保证药品质量，保护公众健康更是药监部门义不容辞的责任。对于265号文件
提出的最大量、最小量和半数量大家纷纷提出质疑。
一、对于中试中生产的样品，虽然《注册管理办法》67条规定，若药品合格并取得批准文号后，可以在药品有效期内上市销售，但实际上药厂拿到批准文号时，这些中试产品不
是过期就是已成老批号，市场上无法销售。（商家通常要求是新批号的）
二、有个建议不知是否可行：
1、中试中仍采取10倍处方量进行试制，（基本能达到目的，又不造成浪费），
2、待取得批准文号之后，再要求企业进行最大量、最小量和半数量的生产，若有不妥，还可用补充申请进行修改，同时进行抽检，合格再上市。
从而既达到保证药品质量的目的，又不造成浪费，企业也可操作。
首先感谢您们开辟这个栏目，给我们提供了交流的机会。1、我们认为“按批准的参数生产”比起“按批准的工艺生产”的提法更科学合理，我们不太理解批准的工艺到底包括哪些内
容，以化药为例，产品的质量标准、说明书是审批的最终产品，以盖有SFDA 的印章为证，批准的工艺是指我们上报的工艺吗？是否还要在批件上载明工艺呢？上报的工艺在投入商
业生产时都经过验证转变成〈生产工艺规程〉，这是企业指导生产的技术法规，GMP 认证时有要求的。
2、建议注册、安监各种法规要衔接好，以便于企业执行。现执行的上报注册的三批样品数量为注射剂1000支，口服制剂1万粒（片）就能说明工艺的合理性，研究内容应包括不
同的设备、不同的检验仪器，物料应固定生产厂家，最小量、中间量和最大量概念不明确。注册批准的产品工艺虽说关系到上市产品的质量，但上市产品的质量企业是责任主体，各种
变更都会引起质量变化，这些已规定报备（主要设备）或报补充申请，执行到位再加上日常严格的管理才能保证产品质量。
比较赞同将申报生产和实际生产区别开来的观点。
1. 我们在申报生产时的工艺状况、样品数量只要和大生产有可比性即可。比如我们中试所用的设备和大生产设备原理相同，只是生产能力不同。即便两者有差异，也可以通过工艺微
调保证大生产时的产品质量。工艺微调只要不带来产品质量及安全隐患应该是允许的。有关处方工艺变更的补充申请的要求似乎太苛刻、教条，处方中简单的稀释剂改变、黏合剂改
变、制粒目数改变、经过验证的灭菌条件的改变等，只要保证产品质量，并不会引起安全问题，除非有证据表明毁损害药品安全性和有效性）。
2. 对于大量的仿制药，其实国家应放开申报，并应尽量公开最佳处方（非知识产权）。这样就会为生产企业节省大量的研发成本（重复研发，处方不一样还要生物利用用度），同时
也会降低企业做仿制药的积极性（大家都能生产了，也就没有太大吸引力了），也能保证药品的疗效（其实，在目前条件下大部分生产企业对于仿制药并没有经过深入的研究，除非却 有难度的产品）。
3. 药品审评应重点放在药品研发过程、方法、内容的规范性以及所揭示的药品本身的安全性和有效性上。至于由研发到生产的可行性，应该由企业在批产后形成经过全面验证的工艺
规程来确定。当然这种全面验证结果也可由监管部门最后把关确认。之后在生产过程中在进行进一步的考察。
制剂生产工艺放大研究中应关注的问题
临床使用的制剂由药品生产企业商业化生产所提供，而受研发成本限制，在批准生产前为商业化生产提供批准依据的研究（如生物等效性试验、质量标准的方法学研究、前期稳定性试
验等）样品，并非从商业化生产而是从规模较小的中试中来，因此比较商业化生产与中试生产是必要的。
事实上，受设备条件等方面变更的影响，制剂商业化生产过程中生产周期、受热时间、所受振动等方面与中试生产相比，可能有了很大的不同，为控制这些变化所带来的风险，在中试
方案设计、评估以及商业化生产的初期，应建立变更控制机制，对所有变更以及由此所带来的后果应予以记录、分析。
以植物药提取工艺为例，商业化生产药材中的成分受热强度可能增加数倍，甚至上百倍，某些对热不稳定的成分如酚酸类、苷类等可能发生缩合、水解等化学反应，使商业化生产出来
的制剂与原来实验室制品有很大的不同。所以，在试验室中试的时候，就应该尽量模拟以后商业化生产的工艺，对可能的变化应事先进行敏感性分析，在产品上市之前，即商业化生产
之初，必须对商业化生产工艺进行验证，对生产出来的产品与原提供试验样品的中试产品进行比较。植物药应当采取指纹图谱技术，分析两者成分之间的差异并对这种差异可能带来的 后果予以分析。
对于注射剂来说，考察的重点一般在有关物质方面，有时试验室规模生产时某些成分的变化不是太大，而商业化生产时由于受热时间变长而带来较多的副产物，进而对临床应用带来一
定的风险；而对于片剂、胶囊剂来说，考察的重点可能在溶出度和均匀度上。特别是当设备的工作原理发生变化时，考察应当更为仔细。比如试验室生产的分散片可能采用挤压法制
粒，而商业化生产时则采用流化床制粒，后者制出来的颗粒比前者疏松，可压性更好，压片时所需的压力更小，片剂更容易崩解。所以，商业化生产后，对产品质量标准作进一步研究 是必要。
鉴于以上分析，笔者认为CDE 应该借鉴国外的成功经验，在批准前应考察研究单位的变更控制体系，并审核其商业化生产工艺的验证方案。对已经完成商业化生产工艺验证的，一并
予以审核。而在批准后一定要审核其商业化生产工艺的验证（可由其它监督检查部门完成）。 对于中试批量问题，笔者认为可以不进行统一要求，而更主要的是关注中试方案设计是否考虑放大后条件变更的影响，但目前普遍采用的1万个制剂单位，不如美国要求的不小于商业
化生产的1/10科学。以片剂为例，不同的品种片重相差很大，有的1、2克，有的才几十毫克，如果商业生产时采用的总混设备容量相差不大，则按片数计产量相差十几倍、几十
倍，中试批量都采用1万片的话代表性就可能完全不一样。
对于研发成本方面的考虑，笔者认为，前期的适当投入可以大大降低商业化生产所带来的风险，只要是必要的，就一分钱都不能少。设立必要的审批门槛并不是不让别人进来，而是保
证进来的人都是那么回事。如果医生不需要考试，大家随随便便都可以当，那医生还是医生吗？医生职业还能得到人们的尊重吗？
首先感谢国家食品药品监督管理局药品审评中心为药品研究和生产的技术人员搭建了这样一个探讨本行业发展共同关心的一些问题的平台。
对于制剂生产工艺放大研究中遇到的一些重点问题，谈谈自己一些不成熟的看法：
1、对于生产工艺放大研究的内容和方法不应该千篇一律，而应该针对不同剂型、不同工艺做出具体要求，制剂工艺的任何研究都应该是为了生产安全、有效、质量稳定、可控的良好 药品。
2、制剂工艺研究者在进行处方、工艺的设计、研究时，除了遵循以下几原则（根据药物性质、临床治疗需求、五方便）外，还应该考虑目前常用制药设备的特点、生产厂家的实际情 况。否则，小试验证很好的处方工艺在放大过程中就有可能遇到这样那样的问题。
3、不同剂型其生产工艺放大研究的内容、方法应该有所不同，每个产品研究的重点应该放在影响产品质量的关键工艺环节，完全没有必要对生产过程中的每一个环节进行全面、系统 的研究。例如：
3.1 乳膏的生产
3.1.1影响乳膏产品质量的关键生产工艺就是油水两相的乳化过程，在同一台乳化设备中同一处方的不同生产量按同样的工艺条件，得到的乳膏制品质量会不一样。其主要原因就
是在乳膏制备过程中油水两相混合后通常需要在较高的温度（70℃以上）下保温乳化一定的时间，在此过程中水相中的水会蒸发逸出，水相减少，油水比例发生变化。生产量大，设
备（乳化罐）内空间小，水蒸发量少，油水两相相对比例变化小；生产量少，设备（乳化罐）内空间大，水蒸发的越多，油水两相相对比例变化越大。这样，不同生产量生产出来乳膏
质量上存在较大差异（如膏体的细腻度），严重情况下，生产量少时油水无法乳化。因此，乳膏的生产工艺放大研究应该考察处方、设备对大生产等量、中量、小量的适应性；应该研
究不同生产量时在相同乳化条件下（乳化温度、乳化时间、搅拌强度等）水相中水的挥发量，计算获得性能一致、良好的乳膏剂不同生产量应该需要补加的水量。
3.1.2对于乳膏的灌装环节，只要在乳膏的乳化环节严格控制各技术参数，制得性能优良的乳膏，灌装环节不会对产品的质量造成什么根本性的影响。装量差异的控制一般操作工
会通过定时或时时监控来保证。
3.2 包衣工艺
包衣工艺主要技术参数（包衣的浓度、喷速、干燥温度等）的确定通常因产品的量不同而不同。因此，在工艺放大研究中应该对大、中、小量产品，包衣工艺的技术参数进行系
统的研究，保证设备的适应性，保证产品质量的稳定性。
3.3 提取工艺
中药材的提取，在同一台设备（提取罐）中不同的提取药材量，提取物的质量（有效成分、指标成分的含量，辅助成分、无效成分的含量）可能会有本质性的不同。主要原因
是药材量不一样，提取溶剂的加入量不一样，设备（提取罐）中的剩余空间大小不一样，空间压力可能不一样，提取溶剂的流动（活动）空间不一样，提取成分的传质效率（效果）不
一样。因此，对于中药的提取放大工艺的研究，应该进行大、中、小生产量的研究，通过比较提取物的质量确定所用提取设备的最佳提取药材量，制订最佳的提取生产工艺参数。
3.4 干法制粒
干法制粒在设备性能良好的情况下，制得良好颗粒的设备运转参数保持一致，一般药物粉末量的多少对颗粒质量不会有本质性的影响，只是由于少量尾料的存在，最终的成品
率不一样而已。因此，对于干法制粒的工艺没有必要在生产工艺放大中对其进行验证研究。
3.2
制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题
一、问题产生的背景
为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。 国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。
为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。
二、拟讨论问题
制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。为进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟征集以下方面的资料、意见和建议：
1、制剂生产工艺放大研究的主要内容、一般研究步骤和预期实现的目标，包括对关键生产环节的确定，重要生产工艺参数的确定，工艺条件的优化等方面。
2、如何针对各种制剂的剂型特点、药物特点和生产设备的需要设计生产工艺验证方案。
验证研究中对生产设备（设计原理、与实验室研究设备的相通性等）和对批产量有哪些技术层面的考虑和要求。
尊敬的药品审评中心专家：
看到贵中心网站登载出来的“制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题”，本人想就固体制剂中难溶性药物而言，谈一点儿看法。
固体制剂内在品质的核心所在，即表观检测项目的关键，即是溶出度（或释放度）的测定与评价。要了解生产工艺的放大是否对内在品质是否有影响，通过测定体外溶出曲线的变化来
评价（一定是曲线，而非一个时间点和限度点）是一个非常客观、科学的方法，即观测溶出曲线与原小生产规模时产品的溶出曲线是否一致（美国与日本的审评要求均是采用该法）。
这里，需要指出的是：观测一个pH 值的曲线还不足以说明问题，应观测多个pH 值条件下的曲线。这就需要制订该产品的一个规范的、统一的标准多条溶出曲线，且这些曲线的建立
一定是在严格的、有区分力的条件下测得的（如低转速），否则将失去意义。该些曲线的建立，建议可采用进口的原研产品测得。故建议中心可否考虑建立“标准溶出曲线数据库”，
即像中药的“指纹图谱”那样，建立西药的“溶出曲线指纹图谱”，以能能够更加科学、客观，重现性十分良好地评价产品内在质量。
以上建议如有不妥之处，还请中心专家批评、指正！
对中试生产关注的问题，我认为实际上就是对生产验证的问题。
良好的药品质量是设计生产出来的，而不是检验出来的。这已经成为制药界的共识。要达到这一要求，这不仅包括技术层面的问题，也包括管理上的问题。
验证包括前验证、同步验证、回顾性验证和再验证四种。中试生产实际上主要集中在前验证上。 前验证验证的内容包括：仪器验证、工艺验证、环境验证、卫生验证、管理验证、物流验证等内容。缺少任何一个关键性的验证都对产品的质量和验证效果产生不利的影响。
举一个简单的例子：在实验室阶段，对于仪器的清洁一般是不予考虑的，但是在生产阶段必须要充分考虑到仪器设备的清洁问题，这里不仅涉及到清洁效率的问题，还要考虑到随之产
生的废液、废气等的排放问题。有些制剂在制备中会产生不良气味或粉尘，在实验室研究过程中往往并不会引起关注，但是在大规模生产过程中这种问题必须加以解决，否则可能会引 起安全事故。
从以上信息我们就可以看出，中试生产涉及的工作内容有多么的广泛和复杂。这部分内容是无法在现有条件下予以具体规范的，更何况世界科技在不断的进步，全球联系日益紧密，新
技术、新仪器层出不穷，我想就算很诚实的把这些资料完整的提供给SFDA ，SFDA 在规定的审评时间内也难以对这么多信息做出合理的判断。
FDA 在审评这一部分内容时，对生产工艺的合理性很少做出评价的，这部分工作的责任主要由生产商承担，但是他们对生产过程是否符合cGMP 的要求时的审查是十分严格细致
的。他们不但要进行批准前的审查，还要进行批准后以及跟踪检查。审查的要点主要集中于，仪器使用记录、水处理系统、生产区域的清场记录、管理文件以及记录上和QC 等方面。
另外，美国信用体系以及临床评价体系的建立也对生产厂商的行为也进行了规范和约束。从中试生产的规模看，美国FDA 一般只是要求商业化生产的规模不能超过生物等效性研究生 产时的10倍，并未对中试生产的规模作具体的要求。
所以，SFDA 应当转换审评思路，不要总把工作用于“堵”上，而应当多做一些“疏”的工作。应将重点集中在规范上市前后临床评价体系、信用体系、日常GMP 监管体系的建立
上，不断提高SFDA 的监管水平。
根据国家目前要求，结合自己的一点经验，谈一下个人看法。中药在中试（处方10倍量）所得出膏率与大生产所得出膏率相差不多，但与小试所得出膏率相差较大。就目前政策要求
做最大量、半数量、最小量，浪费巨大。一个批号最大量确定是以总混量来确定，通常在100-150万片（通常设备），如果都做下来，各种能源、药材的浪费，实在太大了。如
果所用药材是贵重药材，野生药材，如果每一个品种都如此做，我想以我国国情是没有能力做如此奢侈的事情。另外，按此要求，不是有点模糊么？不同厂家生产设备能力各不相同，
如何能做到同等要求？如果为此再上一台小混合机，是否也是一种浪费。如果生产量大时，进行生产认证，再换大混合机用，难道还要重新申报么？此外，目前厂家的生产量是以销定
产，并不是所有品种都达到设备最大量。因此，我认为作为前期研发做到中试量即可（处方10倍量），可以达到研发目的。药品质量标准的严格把关是重要的。
在做实验过程中，要求中试生产量达到最大量、半数量、最小量，对此一直未弄懂。最大量、半数量、最小量是大生产的数量概念，在这里，难道是要求中试等同于大生产？请指
教。
审评中心开设这个平台是十分及时和必要的。这段时间的一些规定，在从药人员中引起很大反响，大家纷纷认为难以适应。现根据国家目前要求，谈一下个人看法。
如何保证药品质量，保护公众健康是药监部门的职责，但如何制定行之有效的办法和措施从而达到保证药品质量，保护公众健康更是药监部门义不容辞的责任。对于265号文件
提出的最大量、最小量和半数量大家纷纷提出质疑。
一、对于中试中生产的样品，虽然《注册管理办法》67条规定，若药品合格并取得批准文号后，可以在药品有效期内上市销售，但实际上药厂拿到批准文号时，这些中试产品不
是过期就是已成老批号，市场上无法销售。（商家通常要求是新批号的）
二、有个建议不知是否可行：
1、中试中仍采取10倍处方量进行试制，（基本能达到目的，又不造成浪费），
2、待取得批准文号之后，再要求企业进行最大量、最小量和半数量的生产，若有不妥，还可用补充申请进行修改，同时进行抽检，合格再上市。
从而既达到保证药品质量的目的，又不造成浪费，企业也可操作。
首先感谢您们开辟这个栏目，给我们提供了交流的机会。1、我们认为“按批准的参数生产”比起“按批准的工艺生产”的提法更科学合理，我们不太理解批准的工艺到底包括哪些内
容，以化药为例，产品的质量标准、说明书是审批的最终产品，以盖有SFDA 的印章为证，批准的工艺是指我们上报的工艺吗？是否还要在批件上载明工艺呢？上报的工艺在投入商
业生产时都经过验证转变成〈生产工艺规程〉，这是企业指导生产的技术法规，GMP 认证时有要求的。
2、建议注册、安监各种法规要衔接好，以便于企业执行。现执行的上报注册的三批样品数量为注射剂1000支，口服制剂1万粒（片）就能说明工艺的合理性，研究内容应包括不
同的设备、不同的检验仪器，物料应固定生产厂家，最小量、中间量和最大量概念不明确。注册批准的产品工艺虽说关系到上市产品的质量，但上市产品的质量企业是责任主体，各种
变更都会引起质量变化，这些已规定报备（主要设备）或报补充申请，执行到位再加上日常严格的管理才能保证产品质量。
比较赞同将申报生产和实际生产区别开来的观点。
1. 我们在申报生产时的工艺状况、样品数量只要和大生产有可比性即可。比如我们中试所用的设备和大生产设备原理相同，只是生产能力不同。即便两者有差异，也可以通过工艺微
调保证大生产时的产品质量。工艺微调只要不带来产品质量及安全隐患应该是允许的。有关处方工艺变更的补充申请的要求似乎太苛刻、教条，处方中简单的稀释剂改变、黏合剂改
变、制粒目数改变、经过验证的灭菌条件的改变等，只要保证产品质量，并不会引起安全问题，除非有证据表明毁损害药品安全性和有效性）。
2. 对于大量的仿制药，其实国家应放开申报，并应尽量公开最佳处方（非知识产权）。这样就会为生产企业节省大量的研发成本（重复研发，处方不一样还要生物利用用度），同时
也会降低企业做仿制药的积极性（大家都能生产了，也就没有太大吸引力了），也能保证药品的疗效（其实，在目前条件下大部分生产企业对于仿制药并没有经过深入的研究，除非却 有难度的产品）。
3. 药品审评应重点放在药品研发过程、方法、内容的规范性以及所揭示的药品本身的安全性和有效性上。至于由研发到生产的可行性，应该由企业在批产后形成经过全面验证的工艺
规程来确定。当然这种全面验证结果也可由监管部门最后把关确认。之后在生产过程中在进行进一步的考察。
制剂生产工艺放大研究中应关注的问题
临床使用的制剂由药品生产企业商业化生产所提供，而受研发成本限制，在批准生产前为商业化生产提供批准依据的研究（如生物等效性试验、质量标准的方法学研究、前期稳定性试
验等）样品，并非从商业化生产而是从规模较小的中试中来，因此比较商业化生产与中试生产是必要的。
事实上，受设备条件等方面变更的影响，制剂商业化生产过程中生产周期、受热时间、所受振动等方面与中试生产相比，可能有了很大的不同，为控制这些变化所带来的风险，在中试
方案设计、评估以及商业化生产的初期，应建立变更控制机制，对所有变更以及由此所带来的后果应予以记录、分析。
以植物药提取工艺为例，商业化生产药材中的成分受热强度可能增加数倍，甚至上百倍，某些对热不稳定的成分如酚酸类、苷类等可能发生缩合、水解等化学反应，使商业化生产出来
的制剂与原来实验室制品有很大的不同。所以，在试验室中试的时候，就应该尽量模拟以后商业化生产的工艺，对可能的变化应事先进行敏感性分析，在产品上市之前，即商业化生产
之初，必须对商业化生产工艺进行验证，对生产出来的产品与原提供试验样品的中试产品进行比较。植物药应当采取指纹图谱技术，分析两者成分之间的差异并对这种差异可能带来的 后果予以分析。
对于注射剂来说，考察的重点一般在有关物质方面，有时试验室规模生产时某些成分的变化不是太大，而商业化生产时由于受热时间变长而带来较多的副产物，进而对临床应用带来一
定的风险；而对于片剂、胶囊剂来说，考察的重点可能在溶出度和均匀度上。特别是当设备的工作原理发生变化时，考察应当更为仔细。比如试验室生产的分散片可能采用挤压法制
粒，而商业化生产时则采用流化床制粒，后者制出来的颗粒比前者疏松，可压性更好，压片时所需的压力更小，片剂更容易崩解。所以，商业化生产后，对产品质量标准作进一步研究 是必要。
鉴于以上分析，笔者认为CDE 应该借鉴国外的成功经验，在批准前应考察研究单位的变更控制体系，并审核其商业化生产工艺的验证方案。对已经完成商业化生产工艺验证的，一并
予以审核。而在批准后一定要审核其商业化生产工艺的验证（可由其它监督检查部门完成）。 对于中试批量问题，笔者认为可以不进行统一要求，而更主要的是关注中试方案设计是否考虑放大后条件变更的影响，但目前普遍采用的1万个制剂单位，不如美国要求的不小于商业
化生产的1/10科学。以片剂为例，不同的品种片重相差很大，有的1、2克，有的才几十毫克，如果商业生产时采用的总混设备容量相差不大，则按片数计产量相差十几倍、几十
倍，中试批量都采用1万片的话代表性就可能完全不一样。
对于研发成本方面的考虑，笔者认为，前期的适当投入可以大大降低商业化生产所带来的风险，只要是必要的，就一分钱都不能少。设立必要的审批门槛并不是不让别人进来，而是保
证进来的人都是那么回事。如果医生不需要考试，大家随随便便都可以当，那医生还是医生吗？医生职业还能得到人们的尊重吗？
首先感谢国家食品药品监督管理局药品审评中心为药品研究和生产的技术人员搭建了这样一个探讨本行业发展共同关心的一些问题的平台。
对于制剂生产工艺放大研究中遇到的一些重点问题，谈谈自己一些不成熟的看法：
1、对于生产工艺放大研究的内容和方法不应该千篇一律，而应该针对不同剂型、不同工艺做出具体要求，制剂工艺的任何研究都应该是为了生产安全、有效、质量稳定、可控的良好 药品。
2、制剂工艺研究者在进行处方、工艺的设计、研究时，除了遵循以下几原则（根据药物性质、临床治疗需求、五方便）外，还应该考虑目前常用制药设备的特点、生产厂家的实际情 况。否则，小试验证很好的处方工艺在放大过程中就有可能遇到这样那样的问题。
3、不同剂型其生产工艺放大研究的内容、方法应该有所不同，每个产品研究的重点应该放在影响产品质量的关键工艺环节，完全没有必要对生产过程中的每一个环节进行全面、系统 的研究。例如：
3.1 乳膏的生产
3.1.1影响乳膏产品质量的关键生产工艺就是油水两相的乳化过程，在同一台乳化设备中同一处方的不同生产量按同样的工艺条件，得到的乳膏制品质量会不一样。其主要原因就
是在乳膏制备过程中油水两相混合后通常需要在较高的温度（70℃以上）下保温乳化一定的时间，在此过程中水相中的水会蒸发逸出，水相减少，油水比例发生变化。生产量大，设
备（乳化罐）内空间小，水蒸发量少，油水两相相对比例变化小；生产量少，设备（乳化罐）内空间大，水蒸发的越多，油水两相相对比例变化越大。这样，不同生产量生产出来乳膏
质量上存在较大差异（如膏体的细腻度），严重情况下，生产量少时油水无法乳化。因此，乳膏的生产工艺放大研究应该考察处方、设备对大生产等量、中量、小量的适应性；应该研
究不同生产量时在相同乳化条件下（乳化温度、乳化时间、搅拌强度等）水相中水的挥发量，计算获得性能一致、良好的乳膏剂不同生产量应该需要补加的水量。
3.1.2对于乳膏的灌装环节，只要在乳膏的乳化环节严格控制各技术参数，制得性能优良的乳膏，灌装环节不会对产品的质量造成什么根本性的影响。装量差异的控制一般操作工
会通过定时或时时监控来保证。
3.2 包衣工艺
包衣工艺主要技术参数（包衣的浓度、喷速、干燥温度等）的确定通常因产品的量不同而不同。因此，在工艺放大研究中应该对大、中、小量产品，包衣工艺的技术参数进行系
统的研究，保证设备的适应性，保证产品质量的稳定性。
3.3 提取工艺
中药材的提取，在同一台设备（提取罐）中不同的提取药材量，提取物的质量（有效成分、指标成分的含量，辅助成分、无效成分的含量）可能会有本质性的不同。主要原因
是药材量不一样，提取溶剂的加入量不一样，设备（提取罐）中的剩余空间大小不一样，空间压力可能不一样，提取溶剂的流动（活动）空间不一样，提取成分的传质效率（效果）不
一样。因此，对于中药的提取放大工艺的研究，应该进行大、中、小生产量的研究，通过比较提取物的质量确定所用提取设备的最佳提取药材量，制订最佳的提取生产工艺参数。
3.4 干法制粒
干法制粒在设备性能良好的情况下，制得良好颗粒的设备运转参数保持一致，一般药物粉末量的多少对颗粒质量不会有本质性的影响，只是由于少量尾料的存在，最终的成品
率不一样而已。因此，对于干法制粒的工艺没有必要在生产工艺放大中对其进行验证研究。
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