史垡』L型苤查!!!垒生!!旦箜!!鲞箜!!塑垦丛!』旦!!迪!:旦!!!翌!坚!!!兰:!!!:!::盟!:!!
.专论.
不断认识的自身炎症性疾病
宋红梅
自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseasesordisorders,AIDs)是一组固有免疫缺陷导致的以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白增加为特征的复发性非侵袭性炎症性疾病。自1999年McDermott等[1]提出后,由于认识不足以及缺乏诊断条件,这类疾病在很大程度上被低估了。随着近年来基因诊断技术的进步以及炎症发生发展机制和信号通路研究的日益进展,近年来对自身炎症性疾病的认识有了长足的进展。
基于两个发热综合征——地中海热(familial
factor,TNF)受体相关周期热综合征(TNFMediterraneanfever,FMF)和肿瘤坏死因子(tumornecrosisreceptor-associatedperiodicfeversyndrome,TRAPS)致病基因的发现,McDermott等¨1首先提出了AIDs的概念。最初被注意到的AIDs是周期性发热综合征。以后对其发病机制的进一步研究发现,与适应性免疫异常造成的自身免疫性疾病不同,此类疾病是由于先天性的固有免疫(天然免疫)异常所致。由于基因诊断技术的进步,过去15年中多种AIDs被认识和发现(包括全身性或者器官特异性)。可以根据不同的炎症通路的主要环节,将遗传性自身炎症性疾病分为3类:炎症复合体病(innammasom叩athies)、受体拮抗剂缺陷(receptor
(proteasomedisabilityantagonistdeficiencies)和蛋白酶体功能障碍综合征syndrome)。
一、炎症复合体病
免疫学的重要研究热点——天然免疫的识别机制进展迅速,特别是2002年Martinon等。21发现了炎症复合体(inflammasome)以来,炎症复合体相关疾病得到了深入的研究和认识,晚近更是提出了炎症复合体病(innammasomopathies)的概念¨o。天然免疫细胞膜表面的模式识别受体(pattern
可以识别病原相关分子模式(pathogen-associated
associatedmolecularmolecularrecognitionreceptor,PRR)patterns,PAMPs)和危险相关分子模式(danger-patterns,DAMPs),与凋亡相关点样蛋白(ACS,一种细胞内接头蛋白)结合后激活半胱氨酸蛋白酶(casepase).1,共同组成炎症复合体,进而诱导白介素(IL)-1B和IL-18的成熟与分泌引发炎症反应。
核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide・bindingoligomerzationdomain,NOD)样受体(NOD-likereceptor,NLR)中的NLRP3,也称为Cryopyrin(笔者建议译为冷炎素),由其组成的NLRP3炎症复合体是目前研究最多的。2001年Hoffman等。4o发现Cryopyrin编码基因CIASl(cold-inducedautoinflammatorysyndrome1)突变可以导致两种显性遗传性AIDs,即家族性寒冷性自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorydisease,FCAS)[也称为家族性寒冷性荨麻疹综合征(familial
infantileneurologicandarticularcoldurticariasyndrome,FCUS)]和Muckle—Wells综合征(Muckle.Wellssyndrome,MWS),与随后报道的另外一种AID——慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chroniccutaneoussyndrome,CINCA)[也称为新生儿多系统炎症性疾病(neonatal.onset
periodicmuhisysteminflammatorydisease,NOMID)]存在同样的基因突变。5引,所以将以上3种疾病统称为Cryopyrinsyndromes,CAPS),也有学者将其称为Cryopyrin病相关性周期热综合征(cryopyrin-associated
(cryopyrinopathies)。NLRP3炎症复合体不仅能被许多细菌和病毒等病原体所激活,也能被体内自身产生的“危险信号”激活,包括尿酸盐、葡萄糖、胆固醇等,这可能为痛风、糖尿病和动脉粥样硬化的发病机制07-91。
二、IL受体拮抗剂缺陷
IL受体拮抗剂(IL.RA)是一种最近发现的内源性的对IL受体有拮抗作用的分子,属于IL家族的新成DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1310.2014.12.002
基金项目:2014年度公益性行业科研专项(201402012)作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科
主堡』L型苤查!Q!兰至!!旦箜!!鲞筮!!塑£堕!』堕!堕!:望!!!里!堕!!!!:y!!:!!:塑!:!!
员;不同的IL.RA的氨基酸序列分别与相应的IL具有同源性,可以特异性与相应的IL受体结合但无任何激动作用,而且其与细胞膜表面的IL受体的亲和力更高,从而起到拮抗IL的信号传导和多种生物学活性。目前发现的IL.RA共有3种:ILlRN基因编码的IL一1受体拮抗剂(IL一1RA)、ILlRAPLl基因编码的IL一1受体附属蛋白样蛋白和IL36RN基因编码的IL.36受体拮抗剂(IL.36RA)(即IL.1F5)。
美国国立关节炎一肌肉骨骼和皮肤疾病研究院(NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkin
oftheIL一1RA,diseases,NIAMS)报道了一种新的自身炎症性疾病,命名为IL一1RA缺陷综合征(deficiency
DIRA)‘lol,为一种严重的潜在的致死性综合征,是由于编码IL一1RA的基因ILlRN突变导致无法阻止强炎症因子IL一1的作用而引起的全身炎症反应综合征,属常染色体隐性遗传,所有来自加拿大、荷兰和黎巴嫩等地的6个家族的9例患儿均在生后2周半内出现症状;主要表现为新生儿窘迫、脓疱疹、关节肿痛及口腔黏膜病变;实验室检查可有血沉增快和c反应蛋白增高;X线检查为多发性长骨膜隆起和溶骨性改变,组织病理检查皮肤表现为表皮和真皮层的中性粒细胞浸润、毛囊脓疱形成、棘层肥厚及过度角化,而骨骼病理则表现为化脓性骨膜炎、纤维化和硬化;应用阿那白滞素(anakinra)治疗取得了满意疗效。
突尼斯皮肤科医生Marrakchi等¨¨2011年对来自突尼斯南部的9个家系中经临床和病理确诊的16例泛发型脓疱性银屑病患者进行了全基因组扫描研究,发现编码IL一36RA的IL36RN基因突变、导致IL.36RA活性下降为其发病原因,并将其命名为IL-36RA缺陷(DITRA)。DITRA是一种威胁生命的、反复突发性、多系统炎症性疾病,为常染色体隐性遗传,75%在儿童期起病,起病年龄为1周到11岁,特征性表现为弥漫性红斑或脓疱性皮疹,伴有高热、乏力和皮肤外器官受累,白细胞和c反应蛋白明显升高,可死于继发皮肤感染的败血症。皮肤病理表现为典型的海绵状脓疱、棘层肥厚和角化不全,免疫组化显示有CDs、CD;和巨噬细胞浸润。
三、免疫蛋白酶体功能障碍综合征
蛋白酶体(proteasome)为一巨型酶复合物,普遍存在于真核细胞的细胞核和细胞质中,是细胞内主要的蛋白溶解系统之一,具有高度选择性,通过断裂肽链降解细胞不需要的或者受到损伤的蛋白质,是细胞用来调控特定蛋白质和去除错误折叠蛋白质的主要机制。蛋白酶体由一个20S核心蛋白酶(coreprotease,CP)颗粒和两个19S调节颗粒(regulatoryparticle,RP)构成,这些颗粒又是由同源的仅亚单位和B亚单位组成【l2|,不同的p亚基具有不同的催化底物,由B1i、[32i和135i组成的蛋白酶体称为免疫蛋白酶体(immunoproteasome),可以将相应的特异病原体降解成适合主要组织相容性复合物(MHC)I型分子结合的大小和成分,将其信息传递到抗原递呈细胞(APC)表面。
蛋白酶体病(proteasomediseases)是近年来新认识的一组疾病,涉及包括心肌梗死和糖尿病在内的多种疾病【I3。。最近的研究发现了一组由于编码人类蛋白酶体B5i亚基的PSMB8基因缺陷导致免疫蛋白酶体组装异常、表现相似但又不尽相同的一种慢性消耗性自身炎症综合征,以周期性发热、皮疹、关节挛缩和脂肪萎缩为主要表现,伴有炎症指标明显升高,被认为是AIDs的另一大类疾病,包括:日本报告的中条一西村综合征(Nakajo.Nishimurasyndrome,NNS)014]、葡萄牙和墨西哥报告的关节挛缩。肌肉萎缩一贫血一脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontraetures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,
atypicalneutrophilicJMP)。zs]以及以色列报告的伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronic
dermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)㈨。
四、AIDs临床诊断之难点
AIDs多为单基因遗传病,属罕见病,目前临床儿科医生对其认识不足,而且其临床表现多样,各种疾病间症状和体征相似且有重叠,除了炎症指标升高外临床上尚无特异性的诊断指标,造成了临床诊断的困难。就一组疾病群而言,相同临床表型,可以由不同基因突变导致;而不同临床表型,可以由某个基因的突变类型决定。再者,AIDs的命名混乱,目前还没有统一的命名和分类方法,而且新的疾病不断被报告,最近2年中已经确定了6种单基因自身炎症性疾病,有的疾病甚至还没有正式命名,例如RBCKI(HOILl,一种线性泛素链组装复合物)缺陷导致的侵袭性化脓性感染、全身自身炎症反应和肌肉支链淀粉样物沉积【17J。另外,一些以前认为是自身免疫性疾病的多基因病被重新分类为自身炎症性疾病,如白塞病(Behqetdisease)、全身型
虫堡』L型盘查!!!!堡!!旦蔓!!鲞笠!!翅£垡!』旦型丝!:旦!!!里鲢!!Q!兰,!!!:!!:盟!:!1887・幼年特发性关节炎(sJIA)、强直性脊柱炎、克罗恩病(Crohndisease)、银屑病等。
尽管有以上困难,已经有学者提出了AIDs临床诊断的建议¨引:临床上对反复发热的患者,特别是儿童出现不能用感染解释的原因不明的炎症表现时应该想到ADIs的可能。如果发热反复发作持续数天到数周,且发热的同时伴有以下表现而热退后恢复则应引起注意,包括消瘦、疲劳乏力、流感样症状、肌痛、关节痛、淋巴结肿大、脾肿大和皮疹,以及骨骼肌、胃肠道、血液系统、眼、耳和神经系统的表现。实验室检查可发现ESR、C反应蛋白、血小板和铁蛋白等炎症指标的升高,以及血IgD水平和尿中甲羟戊酸等特殊指标的异常,如果发热的发作期炎症指标正常则基本可以除外AIDs的可能。对以上可疑的病例应尽可能进行基因检测以明确诊断,但是值得注意的是,约60%的AIDs患者不能检测到基因突变,所以基因检测正常不能除外诊
表1与AIDs相关的突变基因及其相对应的临床疾病
注(按英文字母顺序,仅注明文字中没有出现过的缩写):APLAID:自身炎症性与PLCG2相关的抗体缺陷和免疫调节紊乱(autoinflammatoryPLCG2.assOCiatedantibodvdeficiencyandimmunedysregulation);CARDl4:半胱氨酸蛋白酶募集域蛋白14(caspase
superficialactinicrecruitmentdomainproteinIgD14);DSAP:播散性表浅光化性汗孑L角化病(disseminated
氧化铁调控蛋白2泛素连接酶l(haeme—oxidisedporokeratosis);HIDS:高lgD综合征(hyper1);HRF:遗传性周期热(hereditarysyndrome);HOIL—l:血红素fever);IBD:炎症性肠病IRP2ubiquitinligaserecurrent
(inflammatoryboweldisease);ILIORA:白介素lO受体。£(interleukin10receptora);ILIORB:白介素lO受体p(interleukin10receptorp);LPIN2:类脂2(1ipin2);MEVA:甲羟戊酸尿症(mevalonicaciduria);MEFV:地中海热(Mediterraneanfever);MKD:甲羟戊酸激酶缺乏(mevalonatekinasedeficiency);MVK:甲羟戊酸激酶(mevalonatekinase);NAPSl2:NLRPl2相关性周期热综合征(NLRPl2一associated
domain—containingperiodicsyndrome);NLRPl2:NOD样受体家族含热蛋白结构域12(NOD—like-receptorfamily,pyrin
病和痤疮综合征(pyogenicsterilearthritis,pyodermagangrenosum,and12);PAPA:化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮acne);PLAID:PLCG2相关抗体缺陷和免疫调节紊乱(PLCG2一associated
rubrapilaris);PSORS:银antibodydeficiencyandimmunedysregulation);PLCG2:磷脂酶C"y-2(phospholipaseC,1_2);PRP:毛发红糠疹(pityriasis
屑病(psoriasis);PSTPIPl:脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸/磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threonine
含Ranbp型和C3CH4型锌指蛋白l(ranbp—type
proteinandC3HC4一typezincfinger—containingnecrosisfactorreceptorphosphatase—interactingprotein1);RBCKl:1);SH3BP2:SH3结构域结合蛋白2(SH3domain—binding2);TNFRSFIA:肿瘤坏死因子受体超家族1A(tumoursuperfamilylA);TRAPS:肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome);常显:常染色体显性遗传;常隐:常染色体隐性遗传
主堡』L銎盘查!!!!至!!旦箜!!鲞筮!!塑£丛!』里14i坐:旦!!!堡!笪!!!堡:y!!:i!:塑!:!!
断,这也是AIDs临床诊断中遇到的最大的挑战。到目前为止能够引起AIDs的基因详见表1¨9删1,随着近十年来二代测序技术(next.generationsequencingtechnology)迅猛发展给生命科学领域带来的颠覆性改变,相信利用基因捕获高通量测序对AIDs进行临床诊断的时代即将到来。
五、AIDs治疗之希望
我国学者2002年也已经报告了周期热综合征的临床诊断病例忙1I,以后又相继有综述介绍和病例报告心2驯。自国际免疫学会联合会(InternationalUnionofImmunologicalSocieties,IUIS)2003年辛拉特会议将AIDs列入原发性免疫缺陷病(primaryimmunedeficiency,PID)的范畴以后口引,特别引起了我国儿科临床免疫学界的关注。深圳市儿童医院、山东大学附属省立医院和北京协和医院分别就此作了综述和介绍‘2虬311,近来也有相关疾病的报告∞2‘34I,但是由于其治疗方法欠缺尚未引起风湿免疫学界的足够重视。
AIDs的治疗仍以缓解发作、控制症状、尽可能降低炎症指标为主;同时尽可能避免脏器损伤和减少并发症(如淀粉样变),以改善患儿的生活质量。其治疗的一线药物主要为秋水仙碱,其对多数AIDs有效,包括FMF、TRAPS、HIDS、PAPA、sJIA、白塞病和痛风;非甾体类抗炎药物和糖皮质激素也部分有效。生物制剂成功治疗AIDs病例的报告,为临床治疗AIDs带来了曙光;IL-1RA阿那白滞素已成为治疗DIRA和CAPS的一线药物,近来又有阿那白滞素用于婴儿DITRA以及英夫利昔单抗成功治疗DITRA的报道旧”6I。对于一线治疗无效的患儿,可考虑其他抗细胞因子的药物,包括抗IL.1单抗卡那单抗(canakinumab)、抗IL-6单抗托珠单抗(Tocilizumab)以及各种TNF阻滞剂。
研究还将深入,不论从AIDs的发病机制,还是临床上的诊断和治疗,均给儿童风湿免疫科医生提出了很大的挑战,同时也创造了基础和临床研究的机遇。我国地域广阔人口众多,AIDs患儿也应该是一个比较庞大的群体,需要我们儿童风湿病医生和基础免疫研究的医生去共同认识和发现,使其得到及时的诊断和适当的治疗。借助重庆医科大学儿童医院牵头的卫生部行业基因项目的平台,北京协和医院儿科已经初步建立了基因捕获高通量测序诊断AIDs的方法,近日喜闻卡那单抗的Ⅲ期临床试验也将在国内进行,此将为AIDs诊治带来新的希望。
参考文献
[1]McDermottMF,AksentijevichI,GalonJ,eta1.Germlinemutationsintheextracellulardomainsofthe55kDaTNFreceptor,TNFRl,definea
familyofdominantlyinheritedautoinflammatorysyndromes[J].Cell,1999,97:133—144.
molecularplarfo丌11triggeringactivationofinflammatorycaspasesandprocessingofprolL-[2]MartinonF,BurnsK,TschoppJ.Theinflammasome:a
beta『J].MolCell,2002,10:417-426.
[3]Masters
[4]HoffmanSL,SimonA,AksentijevichI,eta1.Horrorautoinflammaticus:themolecularpathophysiologyofautoinflammatorydisease[J].AnnuRevImmunol,2009,27:621-668.HM,MuellerJL,BroideDH,eta1.Mutationofanewgeneencodingaputativepyrin—likeproteincausesfamilialcoldautoinflammatory
syndromeandMuckle.Wellssyndrome【JI.NatGenet,200l,29:301-305.
P,eta1.Chronicinfantileneurologicalcutaneous[5]FeldmannJ,PrieurAM,Quartier
[6]AksentijevichandarticularsyndromeiscausedbymutationsinCIASI,agenehighlyexpressedinpolymorphonuclearcellsandI,NowakM,MallahM,eta1.Dechondrocytes[J].AmCIASl
newJHumGenet,2002,71:198-203.novomutations,cytokineactivation,andevidenceforgeneticheterogeneityinpatientsmemberoftheexpandingfamilyofpyrin—associatedautoinflammatorywithneonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease(NOMID):a
diseases[J].Arthritis
[7]Martinon
241.Rheum,2002,46:3340-3348.F,P6trilliV,MayorA,eta1.out—associateduricacidcrystalsactivatetheNALP3inflammasome[J].Nature,2006,40(7081):237—
inflammasome[8]ZhouR,TardivelA,ThorensB,eta1.Thioredoxin・interactingproteinlinksoxidativestresstoactivation[J].NatImmunol,2010,
11:136-140.
[9]DuewellP,KonoH,RaynerKJ,et
2010,464(7293):1357-1361.
[10]Aksentijevich
[11]Marrakchi
[12]Herrmann
[13]Gomes
[14]ArimaJMed.2009,360:2426-2437.a1.NLRP3inflammasomesarerequiredforatherogenesisandactivatedbycholesterolcrystals[J].Nature,I,MastersSL,FergusonPJ,eta1.Anantoinflammatorydiseasewithdeficiencyoftheinterleukin一1receptorantagonist[J].NEnglS,GuigueP,RenshawBR,eta1.Interleukin-36一receptorantagonistdeficiencyandgeneralizedpustularpsoriasis[J].NEnglJMed,2011,365:620-628.L,CiechanoverA,LermanLO,eta1.Theubiquitin-proteasomesystemincardiovasculardiseases—ahypothesisextended[J].CardiovaseRes,2004,61:11—21.AV.Geneticsofproteasomediseases[J].Scientifica(Cairo),2013,2013:637629.doi:10.1toa155/2013/637629.K,KinoshitaA,MishimaH,eta1.Proteasomeassemblydefectdueproteasomesubunitbetatype8(PSMB8)mutationcausesthe
autoinflammatorydisorder,Nakajo—Nishimurasyndrome[J].ProcNatlAcadSciUSA,2011,108:14914.14919.
虫堡』L型苤圭垫!堡生!!旦笙!!鲞筮!;翅£!i!』£塑丝!:旦!!!坐!堕!!!!:y!!:!!:塑!:!!
[15]Garg
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]A,HernandezMD,SousaAB,eta1.Anautosomalrecessivesyndromeof・889・jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andwithlipodystrophyandelevatedpanniculitis—associatedTorreloA,Patellipodystrophy[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95:E58一E63.neutrophilicdermatosisS,ColmeneroI,eta1.Chronicatypicaltemperature(CANDLE)inheritedHOIL—landsyndrome[J].JLUBACAmAcadDermatol,2010,62:489-495.E,PrandoC,etBoissonB,Laplantinea1.Immunodenciency,autoinflammationandamylopectinosisinhumanswithdeficiency[J].Natlmmunol,2012,13:1178一1186.a1.Clinicalguidelinesanddefinitionsofautoinflammatorydiseases:contrastsandcomparisonswithZenM,GattoM,DomeneghettiM,etautoimmunity-acomprehensivereview[J].ClinicRevAllerglmmunol,2013,45:227-235.TouitouI.InheritanceofautoinflammatoryAI—Herzdiseases:shiftingparadigmsandnomenclaturelJ1.JonMedGenet,2013,50:349-359.theclassificationfromtheinternationalunionofW,BousfihaA,CasanovaJL,eta1.Primaryimmunodeficieneydiseases:anupdate
immunologicalsocietiesexpertcommitteeforprimaryimmunodeficiency[J].Frontlmmunol,2014,5:162.
陈瑜,张建毅.周期性发热综合征l例并文献复习[J].中国当代儿科杂志,2002,4:471-472.
谭阳,夏经.周期性发热综合征[J].中国实用儿科杂志,2004,19:51-54.
王长宏,李琳,刘冬梅.成人周期性发热综合征1例[J].罕少疾病杂志,2005,12:58-59.
詹志辉,陈泽彬,林广裕.儿童周期性发热综合征l例报告[J].吉林医学,2011,32:982-1037.
刘一,刘颖,张波.成人周期性发热综合征1例[J].实用医学杂志,2011,27:1127-1128.
乔楠.1例周期性发热综合征的护理[J].中国实用护理杂志,2012,28Suppl:169.
周若雯,马雄,陈萦喧,等.中国成年人家族性地中海热1例[J].胃肠病学,2012,17:381-383.
NotarangeloL,Casanova儿,FischerA,eta1.Primaryimmunodefieiencydiseases:anupdate[J].JAllergyClinImmunol,2004,114:677-687.李成荣.自身炎症性疾病[J].中华儿科杂志,2008,46:842-846.
宗梅,张源潮,陈立辉.自身炎症发热综合征[J].中华风湿病学杂志,2009,13:200-207.
苟丽娟,赵岩,张文.自身炎症性疾病[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2010,4:131-135.
陈宏,常晓萍.Blau综合征一例[J].中华皮肤科杂志,2008,41:650-652.
高惠英,张文,赵岩,等.反复发热、头痛、皮疹、听力下降[j].中华临床医师杂志(电子版),2011,5:280-282.
扶琼,陈洁,TacuC,等.Cryopyrin相关周期热综合征遗传诊断方法的建立并一例报道[J].中华风湿病学杂志,2014,18:29-33.[36]Rossi—SemeranoL,PiramsuccessfullytreatedwithM,ChiaveriniC,eta1.Firstclinicaldescriptionofaninfantwithinterleukin-36一receptorantagonistdeficiencyanakinra[J].Pediatrics,2013,132:e1043—1007.
antagonist[J].JEurAcadDermatolVenereol,2014,doi:10.111SugiuraK,EndoK,AkasakaT,eta1.Successfultreatmentwithinfliximabofsiblingcaseswithgeneralizedpustularpsoriasiscausedbydeficiencyofinterleukin-36receptorl/jdv.12590.
(收稿日期:2014-08-05)
(本文编辑:江澜)
2015年《中华儿科杂志》优惠征订启事
尊敬的读者,您好!感谢您对《中华儿科杂志》长期的
支持,本刊2015年杂志现已可以订阅。
《中华儿科杂志》2015年为月刊,每月2日出版,全年
12期,每期订价13元,邮发代号2-62。本刊全年订价为
156元,如您直接从我部订阅全年杂志,可享受年优惠价medline.org.cn,或搜索“中华医学会杂志社”,点击首页右上角导航栏的“在线订阅”,通过网上支付完成订阅。市场营销部购买地址:北京东四西大街42号中华医学会杂志社市场营销部。电话:86—10-85158339,85158299。
传真:86一10—85158391;Email:info@cma.org.CB。
我们在收到杂志款后按期寄送杂志。杂志为平寄,免收
邮寄费。如需挂号,每期另收3.00元。
更多中华医学会系列杂志信息欢迎登录中华医学网
http://www.medline.org.cn。140形年(温馨提示:优惠订阅只限从市场营销部直接订阅全年的订户,从邮局通过邮发代号订阅不享受优惠)。直接订阅方式:1.邮局汇款订阅2.网上在线支付订阅3.到市场营销部购买。邮政汇款地址:北京东四邮局100010-58信箱邮政编
码:100010收款人:市场营销部。
请在汇款单附言栏中注明所订杂志名称、年份、期数、
册数。
网上在线支付订阅请登录中华医学网http://www.欢迎扫描右上方二维码关注微信公众号“中华医学杂志社读者会员俱乐部”(微信号“cmaclub”)。欢迎关注新浪微博“中华医学杂志社读者会员俱乐部”。
不断认识的自身炎症性疾病
作者:
作者单位:
刊名:
英文刊名:
年,卷(期):宋红梅100730,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科中华儿科杂志Chinese Journal of Pediatrics2014,52(12)
参考文献(36条)
1. McDermott MF;Aksentijevich I;Galon J Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF
receptor,TNFR1,define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes 1999
2. Martinon F;Burns K;Tschopp J The inflammasome:a molecular platform triggering activation of inflammatory caspasesand processing of proIL-beta 2002
3. Masters SL;Simon A;Aksentijevich I Horror autoinflammaticus:the molecular pathophysiology of autoinflammatorydisease 2009
4. Hoffman HM;Mueller JL;Broide DH Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial coldautoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome 2001
5. Feldmann J;Prieur AM;Quartier P Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused bymutations in CIASI,a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes 2002
6. Aksentijevich I;Nowak M;Mallah M De novo CIAS1 mutations,cytokine activation,and evidence for genetic
heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expandingfamily of pyrin-associated autoinflammatory diseases 2002
7. Martinon F;Pétrilli V;Mayor A out-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome 2006(7081)
8. Zhou R;Tardivel A;Thorens B Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation 2010
9. Duewell P;Kono H;Rayner KJ NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterolcrystals 2010(7293)
10. Aksentijevich I;Masters SL;Ferguson PJ An antoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1 receptorantagonist 2009
11. Marrakchi S;Guigue P;Renshaw BR Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis2011
12. Herrmann L;Ciechanover A;Lerman LO The ubiquitin-proteasome system in cardiovascular diseases-a hypothesisextended 2004
13. Gomes AV Genetics of proteasome diseases 2013
14. Arima K;Kinoshita A;Mishima H Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutationcauses the autoin flammatory disorder,Nakajo-Nishimura syndrome 2011
15. Garg A;Hernandez MD;Sousa AB An autosomal recessive syndrome of joint contractures,muscular atrophy,microcyticanemia,and panniculitis-associated lipodystrophy 2010
16. Torrelo A;Patel S;Colmenero I Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevatedtemperature (CANDLE) syndrome 2010
17. Boisson B;Laplantine E;Prando C Immunodeficiency,autoinflammation and amylopectinosis in humans with inheritedHOIL-1 and LUBAC deficiency 2012
18. Zen M;Gatto M;Domeneghetti M Clinical guidelines and definitions of autoinflammatory diseases:contrasts andcomparisons with autoimmunity-a comprehensive review 2013
19. Touitou I Inheritance of autoin fl ammatory diseases:shifting paradigms and nomenclature 2013
20. Al-Herz W;Bousfiha A;Casanova JL Primary immunodeficiency diseases:an update on the classification from the
21. 陈瑜,张建毅 周期性发热综合征1例并文献复习[期刊论文]-中国当代儿科杂志 2002(5)
22. 谭阳,夏经 周期性发热综合征[期刊论文]-中国实用儿科杂志 2004(1)
23. 王长宏,李琳,刘冬梅 成人周期性发热综合征1例[期刊论文]-罕少疾病杂志 2005(5)
24. 詹志晖,陈泽彬,林广裕 儿童周期性发热综合征1例报告[期刊论文]-吉林医学 2011(5)
25. 刘一,刘颖,张波 成人周期性发热综合征1例[期刊论文]-实用医学杂志 2011(6)
26. 乔楠 1例周期性发热综合征的护理[期刊论文]-中国实用护理杂志 2012(z1)
27. 周若雯,马雄,陈萦晅,孙丹凤,王勇峰,熊光苏,王震华,高琴琰,唐洁婷,吴叔明 中国成人家族性地中海热1例[期刊论文]-胃肠病学2012(6)
28. Notarangelo L;Casanova JL;Fischer A Primary immunodeficiency diseases:an update 2004
29. 李成荣 自身炎症性疾病[期刊论文]-中华儿科杂志 2008(11)
30. 宗梅,张源潮,陈立辉 自身炎症发热综合征[期刊论文]-中华风湿病学杂志 2009(3)
31. 苟丽娟,赵岩,张文 自身炎症性疾病[期刊论文]-中华临床免疫和变态反应杂志 2010(2)
32. 陈宏,常晓萍 Blau综合征一例[期刊论文]-中华皮肤科杂志 2008(10)
33. 高惠英,张文,赵岩,曾小峰,张奉春,唐福林 反复发热、头痛、皮疹、听力下降[期刊论文]-中华临床医师杂志(电子版) 2011(1)
34. 扶琼,陈洁,Cristina Tacu,陈盛 Cryopyrin相关周期热综合征遗传诊断方法的建立并一例报道[期刊论文]-中华风湿病学杂志2014(1)
35. Rossi-Semerano L;Piram M;Chiaverini C First clinical description of an infant with interleukin-36-receptorantagonist deficiency successfully treated with anakinra 2013
36. Sugiura K;Endo K;Akasaka T Successful treatment with infliximab of sibling cases with generalized pustularpsoriasis caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist 2014
引用本文格式:宋红梅 不断认识的自身炎症性疾病[期刊论文]-中华儿科杂志 2014(12)
史垡』L型苤查!!!垒生!!旦箜!!鲞箜!!塑垦丛!』旦!!迪!:旦!!!翌!坚!!!兰:!!!:!::盟!:!!
.专论.
不断认识的自身炎症性疾病
宋红梅
自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseasesordisorders,AIDs)是一组固有免疫缺陷导致的以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白增加为特征的复发性非侵袭性炎症性疾病。自1999年McDermott等[1]提出后,由于认识不足以及缺乏诊断条件,这类疾病在很大程度上被低估了。随着近年来基因诊断技术的进步以及炎症发生发展机制和信号通路研究的日益进展,近年来对自身炎症性疾病的认识有了长足的进展。
基于两个发热综合征——地中海热(familial
factor,TNF)受体相关周期热综合征(TNFMediterraneanfever,FMF)和肿瘤坏死因子(tumornecrosisreceptor-associatedperiodicfeversyndrome,TRAPS)致病基因的发现,McDermott等¨1首先提出了AIDs的概念。最初被注意到的AIDs是周期性发热综合征。以后对其发病机制的进一步研究发现,与适应性免疫异常造成的自身免疫性疾病不同,此类疾病是由于先天性的固有免疫(天然免疫)异常所致。由于基因诊断技术的进步,过去15年中多种AIDs被认识和发现(包括全身性或者器官特异性)。可以根据不同的炎症通路的主要环节,将遗传性自身炎症性疾病分为3类:炎症复合体病(innammasom叩athies)、受体拮抗剂缺陷(receptor
(proteasomedisabilityantagonistdeficiencies)和蛋白酶体功能障碍综合征syndrome)。
一、炎症复合体病
免疫学的重要研究热点——天然免疫的识别机制进展迅速,特别是2002年Martinon等。21发现了炎症复合体(inflammasome)以来,炎症复合体相关疾病得到了深入的研究和认识,晚近更是提出了炎症复合体病(innammasomopathies)的概念¨o。天然免疫细胞膜表面的模式识别受体(pattern
可以识别病原相关分子模式(pathogen-associated
associatedmolecularmolecularrecognitionreceptor,PRR)patterns,PAMPs)和危险相关分子模式(danger-patterns,DAMPs),与凋亡相关点样蛋白(ACS,一种细胞内接头蛋白)结合后激活半胱氨酸蛋白酶(casepase).1,共同组成炎症复合体,进而诱导白介素(IL)-1B和IL-18的成熟与分泌引发炎症反应。
核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide・bindingoligomerzationdomain,NOD)样受体(NOD-likereceptor,NLR)中的NLRP3,也称为Cryopyrin(笔者建议译为冷炎素),由其组成的NLRP3炎症复合体是目前研究最多的。2001年Hoffman等。4o发现Cryopyrin编码基因CIASl(cold-inducedautoinflammatorysyndrome1)突变可以导致两种显性遗传性AIDs,即家族性寒冷性自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorydisease,FCAS)[也称为家族性寒冷性荨麻疹综合征(familial
infantileneurologicandarticularcoldurticariasyndrome,FCUS)]和Muckle—Wells综合征(Muckle.Wellssyndrome,MWS),与随后报道的另外一种AID——慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chroniccutaneoussyndrome,CINCA)[也称为新生儿多系统炎症性疾病(neonatal.onset
periodicmuhisysteminflammatorydisease,NOMID)]存在同样的基因突变。5引,所以将以上3种疾病统称为Cryopyrinsyndromes,CAPS),也有学者将其称为Cryopyrin病相关性周期热综合征(cryopyrin-associated
(cryopyrinopathies)。NLRP3炎症复合体不仅能被许多细菌和病毒等病原体所激活,也能被体内自身产生的“危险信号”激活,包括尿酸盐、葡萄糖、胆固醇等,这可能为痛风、糖尿病和动脉粥样硬化的发病机制07-91。
二、IL受体拮抗剂缺陷
IL受体拮抗剂(IL.RA)是一种最近发现的内源性的对IL受体有拮抗作用的分子,属于IL家族的新成DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1310.2014.12.002
基金项目:2014年度公益性行业科研专项(201402012)作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科
主堡』L型苤查!Q!兰至!!旦箜!!鲞筮!!塑£堕!』堕!堕!:望!!!里!堕!!!!:y!!:!!:塑!:!!
员;不同的IL.RA的氨基酸序列分别与相应的IL具有同源性,可以特异性与相应的IL受体结合但无任何激动作用,而且其与细胞膜表面的IL受体的亲和力更高,从而起到拮抗IL的信号传导和多种生物学活性。目前发现的IL.RA共有3种:ILlRN基因编码的IL一1受体拮抗剂(IL一1RA)、ILlRAPLl基因编码的IL一1受体附属蛋白样蛋白和IL36RN基因编码的IL.36受体拮抗剂(IL.36RA)(即IL.1F5)。
美国国立关节炎一肌肉骨骼和皮肤疾病研究院(NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkin
oftheIL一1RA,diseases,NIAMS)报道了一种新的自身炎症性疾病,命名为IL一1RA缺陷综合征(deficiency
DIRA)‘lol,为一种严重的潜在的致死性综合征,是由于编码IL一1RA的基因ILlRN突变导致无法阻止强炎症因子IL一1的作用而引起的全身炎症反应综合征,属常染色体隐性遗传,所有来自加拿大、荷兰和黎巴嫩等地的6个家族的9例患儿均在生后2周半内出现症状;主要表现为新生儿窘迫、脓疱疹、关节肿痛及口腔黏膜病变;实验室检查可有血沉增快和c反应蛋白增高;X线检查为多发性长骨膜隆起和溶骨性改变,组织病理检查皮肤表现为表皮和真皮层的中性粒细胞浸润、毛囊脓疱形成、棘层肥厚及过度角化,而骨骼病理则表现为化脓性骨膜炎、纤维化和硬化;应用阿那白滞素(anakinra)治疗取得了满意疗效。
突尼斯皮肤科医生Marrakchi等¨¨2011年对来自突尼斯南部的9个家系中经临床和病理确诊的16例泛发型脓疱性银屑病患者进行了全基因组扫描研究,发现编码IL一36RA的IL36RN基因突变、导致IL.36RA活性下降为其发病原因,并将其命名为IL-36RA缺陷(DITRA)。DITRA是一种威胁生命的、反复突发性、多系统炎症性疾病,为常染色体隐性遗传,75%在儿童期起病,起病年龄为1周到11岁,特征性表现为弥漫性红斑或脓疱性皮疹,伴有高热、乏力和皮肤外器官受累,白细胞和c反应蛋白明显升高,可死于继发皮肤感染的败血症。皮肤病理表现为典型的海绵状脓疱、棘层肥厚和角化不全,免疫组化显示有CDs、CD;和巨噬细胞浸润。
三、免疫蛋白酶体功能障碍综合征
蛋白酶体(proteasome)为一巨型酶复合物,普遍存在于真核细胞的细胞核和细胞质中,是细胞内主要的蛋白溶解系统之一,具有高度选择性,通过断裂肽链降解细胞不需要的或者受到损伤的蛋白质,是细胞用来调控特定蛋白质和去除错误折叠蛋白质的主要机制。蛋白酶体由一个20S核心蛋白酶(coreprotease,CP)颗粒和两个19S调节颗粒(regulatoryparticle,RP)构成,这些颗粒又是由同源的仅亚单位和B亚单位组成【l2|,不同的p亚基具有不同的催化底物,由B1i、[32i和135i组成的蛋白酶体称为免疫蛋白酶体(immunoproteasome),可以将相应的特异病原体降解成适合主要组织相容性复合物(MHC)I型分子结合的大小和成分,将其信息传递到抗原递呈细胞(APC)表面。
蛋白酶体病(proteasomediseases)是近年来新认识的一组疾病,涉及包括心肌梗死和糖尿病在内的多种疾病【I3。。最近的研究发现了一组由于编码人类蛋白酶体B5i亚基的PSMB8基因缺陷导致免疫蛋白酶体组装异常、表现相似但又不尽相同的一种慢性消耗性自身炎症综合征,以周期性发热、皮疹、关节挛缩和脂肪萎缩为主要表现,伴有炎症指标明显升高,被认为是AIDs的另一大类疾病,包括:日本报告的中条一西村综合征(Nakajo.Nishimurasyndrome,NNS)014]、葡萄牙和墨西哥报告的关节挛缩。肌肉萎缩一贫血一脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontraetures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,
atypicalneutrophilicJMP)。zs]以及以色列报告的伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronic
dermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)㈨。
四、AIDs临床诊断之难点
AIDs多为单基因遗传病,属罕见病,目前临床儿科医生对其认识不足,而且其临床表现多样,各种疾病间症状和体征相似且有重叠,除了炎症指标升高外临床上尚无特异性的诊断指标,造成了临床诊断的困难。就一组疾病群而言,相同临床表型,可以由不同基因突变导致;而不同临床表型,可以由某个基因的突变类型决定。再者,AIDs的命名混乱,目前还没有统一的命名和分类方法,而且新的疾病不断被报告,最近2年中已经确定了6种单基因自身炎症性疾病,有的疾病甚至还没有正式命名,例如RBCKI(HOILl,一种线性泛素链组装复合物)缺陷导致的侵袭性化脓性感染、全身自身炎症反应和肌肉支链淀粉样物沉积【17J。另外,一些以前认为是自身免疫性疾病的多基因病被重新分类为自身炎症性疾病,如白塞病(Behqetdisease)、全身型
虫堡』L型盘查!!!!堡!!旦蔓!!鲞笠!!翅£垡!』旦型丝!:旦!!!里鲢!!Q!兰,!!!:!!:盟!:!1887・幼年特发性关节炎(sJIA)、强直性脊柱炎、克罗恩病(Crohndisease)、银屑病等。
尽管有以上困难,已经有学者提出了AIDs临床诊断的建议¨引:临床上对反复发热的患者,特别是儿童出现不能用感染解释的原因不明的炎症表现时应该想到ADIs的可能。如果发热反复发作持续数天到数周,且发热的同时伴有以下表现而热退后恢复则应引起注意,包括消瘦、疲劳乏力、流感样症状、肌痛、关节痛、淋巴结肿大、脾肿大和皮疹,以及骨骼肌、胃肠道、血液系统、眼、耳和神经系统的表现。实验室检查可发现ESR、C反应蛋白、血小板和铁蛋白等炎症指标的升高,以及血IgD水平和尿中甲羟戊酸等特殊指标的异常,如果发热的发作期炎症指标正常则基本可以除外AIDs的可能。对以上可疑的病例应尽可能进行基因检测以明确诊断,但是值得注意的是,约60%的AIDs患者不能检测到基因突变,所以基因检测正常不能除外诊
表1与AIDs相关的突变基因及其相对应的临床疾病
注(按英文字母顺序,仅注明文字中没有出现过的缩写):APLAID:自身炎症性与PLCG2相关的抗体缺陷和免疫调节紊乱(autoinflammatoryPLCG2.assOCiatedantibodvdeficiencyandimmunedysregulation);CARDl4:半胱氨酸蛋白酶募集域蛋白14(caspase
superficialactinicrecruitmentdomainproteinIgD14);DSAP:播散性表浅光化性汗孑L角化病(disseminated
氧化铁调控蛋白2泛素连接酶l(haeme—oxidisedporokeratosis);HIDS:高lgD综合征(hyper1);HRF:遗传性周期热(hereditarysyndrome);HOIL—l:血红素fever);IBD:炎症性肠病IRP2ubiquitinligaserecurrent
(inflammatoryboweldisease);ILIORA:白介素lO受体。£(interleukin10receptora);ILIORB:白介素lO受体p(interleukin10receptorp);LPIN2:类脂2(1ipin2);MEVA:甲羟戊酸尿症(mevalonicaciduria);MEFV:地中海热(Mediterraneanfever);MKD:甲羟戊酸激酶缺乏(mevalonatekinasedeficiency);MVK:甲羟戊酸激酶(mevalonatekinase);NAPSl2:NLRPl2相关性周期热综合征(NLRPl2一associated
domain—containingperiodicsyndrome);NLRPl2:NOD样受体家族含热蛋白结构域12(NOD—like-receptorfamily,pyrin
病和痤疮综合征(pyogenicsterilearthritis,pyodermagangrenosum,and12);PAPA:化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮acne);PLAID:PLCG2相关抗体缺陷和免疫调节紊乱(PLCG2一associated
rubrapilaris);PSORS:银antibodydeficiencyandimmunedysregulation);PLCG2:磷脂酶C"y-2(phospholipaseC,1_2);PRP:毛发红糠疹(pityriasis
屑病(psoriasis);PSTPIPl:脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸/磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threonine
含Ranbp型和C3CH4型锌指蛋白l(ranbp—type
proteinandC3HC4一typezincfinger—containingnecrosisfactorreceptorphosphatase—interactingprotein1);RBCKl:1);SH3BP2:SH3结构域结合蛋白2(SH3domain—binding2);TNFRSFIA:肿瘤坏死因子受体超家族1A(tumoursuperfamilylA);TRAPS:肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome);常显:常染色体显性遗传;常隐:常染色体隐性遗传
主堡』L銎盘查!!!!至!!旦箜!!鲞筮!!塑£丛!』里14i坐:旦!!!堡!笪!!!堡:y!!:i!:塑!:!!
断,这也是AIDs临床诊断中遇到的最大的挑战。到目前为止能够引起AIDs的基因详见表1¨9删1,随着近十年来二代测序技术(next.generationsequencingtechnology)迅猛发展给生命科学领域带来的颠覆性改变,相信利用基因捕获高通量测序对AIDs进行临床诊断的时代即将到来。
五、AIDs治疗之希望
我国学者2002年也已经报告了周期热综合征的临床诊断病例忙1I,以后又相继有综述介绍和病例报告心2驯。自国际免疫学会联合会(InternationalUnionofImmunologicalSocieties,IUIS)2003年辛拉特会议将AIDs列入原发性免疫缺陷病(primaryimmunedeficiency,PID)的范畴以后口引,特别引起了我国儿科临床免疫学界的关注。深圳市儿童医院、山东大学附属省立医院和北京协和医院分别就此作了综述和介绍‘2虬311,近来也有相关疾病的报告∞2‘34I,但是由于其治疗方法欠缺尚未引起风湿免疫学界的足够重视。
AIDs的治疗仍以缓解发作、控制症状、尽可能降低炎症指标为主;同时尽可能避免脏器损伤和减少并发症(如淀粉样变),以改善患儿的生活质量。其治疗的一线药物主要为秋水仙碱,其对多数AIDs有效,包括FMF、TRAPS、HIDS、PAPA、sJIA、白塞病和痛风;非甾体类抗炎药物和糖皮质激素也部分有效。生物制剂成功治疗AIDs病例的报告,为临床治疗AIDs带来了曙光;IL-1RA阿那白滞素已成为治疗DIRA和CAPS的一线药物,近来又有阿那白滞素用于婴儿DITRA以及英夫利昔单抗成功治疗DITRA的报道旧”6I。对于一线治疗无效的患儿,可考虑其他抗细胞因子的药物,包括抗IL.1单抗卡那单抗(canakinumab)、抗IL-6单抗托珠单抗(Tocilizumab)以及各种TNF阻滞剂。
研究还将深入,不论从AIDs的发病机制,还是临床上的诊断和治疗,均给儿童风湿免疫科医生提出了很大的挑战,同时也创造了基础和临床研究的机遇。我国地域广阔人口众多,AIDs患儿也应该是一个比较庞大的群体,需要我们儿童风湿病医生和基础免疫研究的医生去共同认识和发现,使其得到及时的诊断和适当的治疗。借助重庆医科大学儿童医院牵头的卫生部行业基因项目的平台,北京协和医院儿科已经初步建立了基因捕获高通量测序诊断AIDs的方法,近日喜闻卡那单抗的Ⅲ期临床试验也将在国内进行,此将为AIDs诊治带来新的希望。
参考文献
[1]McDermottMF,AksentijevichI,GalonJ,eta1.Germlinemutationsintheextracellulardomainsofthe55kDaTNFreceptor,TNFRl,definea
familyofdominantlyinheritedautoinflammatorysyndromes[J].Cell,1999,97:133—144.
molecularplarfo丌11triggeringactivationofinflammatorycaspasesandprocessingofprolL-[2]MartinonF,BurnsK,TschoppJ.Theinflammasome:a
beta『J].MolCell,2002,10:417-426.
[3]Masters
[4]HoffmanSL,SimonA,AksentijevichI,eta1.Horrorautoinflammaticus:themolecularpathophysiologyofautoinflammatorydisease[J].AnnuRevImmunol,2009,27:621-668.HM,MuellerJL,BroideDH,eta1.Mutationofanewgeneencodingaputativepyrin—likeproteincausesfamilialcoldautoinflammatory
syndromeandMuckle.Wellssyndrome【JI.NatGenet,200l,29:301-305.
P,eta1.Chronicinfantileneurologicalcutaneous[5]FeldmannJ,PrieurAM,Quartier
[6]AksentijevichandarticularsyndromeiscausedbymutationsinCIASI,agenehighlyexpressedinpolymorphonuclearcellsandI,NowakM,MallahM,eta1.Dechondrocytes[J].AmCIASl
newJHumGenet,2002,71:198-203.novomutations,cytokineactivation,andevidenceforgeneticheterogeneityinpatientsmemberoftheexpandingfamilyofpyrin—associatedautoinflammatorywithneonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease(NOMID):a
diseases[J].Arthritis
[7]Martinon
241.Rheum,2002,46:3340-3348.F,P6trilliV,MayorA,eta1.out—associateduricacidcrystalsactivatetheNALP3inflammasome[J].Nature,2006,40(7081):237—
inflammasome[8]ZhouR,TardivelA,ThorensB,eta1.Thioredoxin・interactingproteinlinksoxidativestresstoactivation[J].NatImmunol,2010,
11:136-140.
[9]DuewellP,KonoH,RaynerKJ,et
2010,464(7293):1357-1361.
[10]Aksentijevich
[11]Marrakchi
[12]Herrmann
[13]Gomes
[14]ArimaJMed.2009,360:2426-2437.a1.NLRP3inflammasomesarerequiredforatherogenesisandactivatedbycholesterolcrystals[J].Nature,I,MastersSL,FergusonPJ,eta1.Anantoinflammatorydiseasewithdeficiencyoftheinterleukin一1receptorantagonist[J].NEnglS,GuigueP,RenshawBR,eta1.Interleukin-36一receptorantagonistdeficiencyandgeneralizedpustularpsoriasis[J].NEnglJMed,2011,365:620-628.L,CiechanoverA,LermanLO,eta1.Theubiquitin-proteasomesystemincardiovasculardiseases—ahypothesisextended[J].CardiovaseRes,2004,61:11—21.AV.Geneticsofproteasomediseases[J].Scientifica(Cairo),2013,2013:637629.doi:10.1toa155/2013/637629.K,KinoshitaA,MishimaH,eta1.Proteasomeassemblydefectdueproteasomesubunitbetatype8(PSMB8)mutationcausesthe
autoinflammatorydisorder,Nakajo—Nishimurasyndrome[J].ProcNatlAcadSciUSA,2011,108:14914.14919.
虫堡』L型苤圭垫!堡生!!旦笙!!鲞筮!;翅£!i!』£塑丝!:旦!!!坐!堕!!!!:y!!:!!:塑!:!!
[15]Garg
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]A,HernandezMD,SousaAB,eta1.Anautosomalrecessivesyndromeof・889・jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andwithlipodystrophyandelevatedpanniculitis—associatedTorreloA,Patellipodystrophy[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95:E58一E63.neutrophilicdermatosisS,ColmeneroI,eta1.Chronicatypicaltemperature(CANDLE)inheritedHOIL—landsyndrome[J].JLUBACAmAcadDermatol,2010,62:489-495.E,PrandoC,etBoissonB,Laplantinea1.Immunodenciency,autoinflammationandamylopectinosisinhumanswithdeficiency[J].Natlmmunol,2012,13:1178一1186.a1.Clinicalguidelinesanddefinitionsofautoinflammatorydiseases:contrastsandcomparisonswithZenM,GattoM,DomeneghettiM,etautoimmunity-acomprehensivereview[J].ClinicRevAllerglmmunol,2013,45:227-235.TouitouI.InheritanceofautoinflammatoryAI—Herzdiseases:shiftingparadigmsandnomenclaturelJ1.JonMedGenet,2013,50:349-359.theclassificationfromtheinternationalunionofW,BousfihaA,CasanovaJL,eta1.Primaryimmunodeficieneydiseases:anupdate
immunologicalsocietiesexpertcommitteeforprimaryimmunodeficiency[J].Frontlmmunol,2014,5:162.
陈瑜,张建毅.周期性发热综合征l例并文献复习[J].中国当代儿科杂志,2002,4:471-472.
谭阳,夏经.周期性发热综合征[J].中国实用儿科杂志,2004,19:51-54.
王长宏,李琳,刘冬梅.成人周期性发热综合征1例[J].罕少疾病杂志,2005,12:58-59.
詹志辉,陈泽彬,林广裕.儿童周期性发热综合征l例报告[J].吉林医学,2011,32:982-1037.
刘一,刘颖,张波.成人周期性发热综合征1例[J].实用医学杂志,2011,27:1127-1128.
乔楠.1例周期性发热综合征的护理[J].中国实用护理杂志,2012,28Suppl:169.
周若雯,马雄,陈萦喧,等.中国成年人家族性地中海热1例[J].胃肠病学,2012,17:381-383.
NotarangeloL,Casanova儿,FischerA,eta1.Primaryimmunodefieiencydiseases:anupdate[J].JAllergyClinImmunol,2004,114:677-687.李成荣.自身炎症性疾病[J].中华儿科杂志,2008,46:842-846.
宗梅,张源潮,陈立辉.自身炎症发热综合征[J].中华风湿病学杂志,2009,13:200-207.
苟丽娟,赵岩,张文.自身炎症性疾病[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2010,4:131-135.
陈宏,常晓萍.Blau综合征一例[J].中华皮肤科杂志,2008,41:650-652.
高惠英,张文,赵岩,等.反复发热、头痛、皮疹、听力下降[j].中华临床医师杂志(电子版),2011,5:280-282.
扶琼,陈洁,TacuC,等.Cryopyrin相关周期热综合征遗传诊断方法的建立并一例报道[J].中华风湿病学杂志,2014,18:29-33.[36]Rossi—SemeranoL,PiramsuccessfullytreatedwithM,ChiaveriniC,eta1.Firstclinicaldescriptionofaninfantwithinterleukin-36一receptorantagonistdeficiencyanakinra[J].Pediatrics,2013,132:e1043—1007.
antagonist[J].JEurAcadDermatolVenereol,2014,doi:10.111SugiuraK,EndoK,AkasakaT,eta1.Successfultreatmentwithinfliximabofsiblingcaseswithgeneralizedpustularpsoriasiscausedbydeficiencyofinterleukin-36receptorl/jdv.12590.
(收稿日期:2014-08-05)
(本文编辑:江澜)
2015年《中华儿科杂志》优惠征订启事
尊敬的读者,您好!感谢您对《中华儿科杂志》长期的
支持,本刊2015年杂志现已可以订阅。
《中华儿科杂志》2015年为月刊,每月2日出版,全年
12期,每期订价13元,邮发代号2-62。本刊全年订价为
156元,如您直接从我部订阅全年杂志,可享受年优惠价medline.org.cn,或搜索“中华医学会杂志社”,点击首页右上角导航栏的“在线订阅”,通过网上支付完成订阅。市场营销部购买地址:北京东四西大街42号中华医学会杂志社市场营销部。电话:86—10-85158339,85158299。
传真:86一10—85158391;Email:info@cma.org.CB。
我们在收到杂志款后按期寄送杂志。杂志为平寄,免收
邮寄费。如需挂号,每期另收3.00元。
更多中华医学会系列杂志信息欢迎登录中华医学网
http://www.medline.org.cn。140形年(温馨提示:优惠订阅只限从市场营销部直接订阅全年的订户,从邮局通过邮发代号订阅不享受优惠)。直接订阅方式:1.邮局汇款订阅2.网上在线支付订阅3.到市场营销部购买。邮政汇款地址:北京东四邮局100010-58信箱邮政编
码:100010收款人:市场营销部。
请在汇款单附言栏中注明所订杂志名称、年份、期数、
册数。
网上在线支付订阅请登录中华医学网http://www.欢迎扫描右上方二维码关注微信公众号“中华医学杂志社读者会员俱乐部”(微信号“cmaclub”)。欢迎关注新浪微博“中华医学杂志社读者会员俱乐部”。
不断认识的自身炎症性疾病
作者:
作者单位:
刊名:
英文刊名:
年,卷(期):宋红梅100730,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科中华儿科杂志Chinese Journal of Pediatrics2014,52(12)
参考文献(36条)
1. McDermott MF;Aksentijevich I;Galon J Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF
receptor,TNFR1,define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes 1999
2. Martinon F;Burns K;Tschopp J The inflammasome:a molecular platform triggering activation of inflammatory caspasesand processing of proIL-beta 2002
3. Masters SL;Simon A;Aksentijevich I Horror autoinflammaticus:the molecular pathophysiology of autoinflammatorydisease 2009
4. Hoffman HM;Mueller JL;Broide DH Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial coldautoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome 2001
5. Feldmann J;Prieur AM;Quartier P Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused bymutations in CIASI,a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes 2002
6. Aksentijevich I;Nowak M;Mallah M De novo CIAS1 mutations,cytokine activation,and evidence for genetic
heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expandingfamily of pyrin-associated autoinflammatory diseases 2002
7. Martinon F;Pétrilli V;Mayor A out-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome 2006(7081)
8. Zhou R;Tardivel A;Thorens B Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation 2010
9. Duewell P;Kono H;Rayner KJ NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterolcrystals 2010(7293)
10. Aksentijevich I;Masters SL;Ferguson PJ An antoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1 receptorantagonist 2009
11. Marrakchi S;Guigue P;Renshaw BR Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis2011
12. Herrmann L;Ciechanover A;Lerman LO The ubiquitin-proteasome system in cardiovascular diseases-a hypothesisextended 2004
13. Gomes AV Genetics of proteasome diseases 2013
14. Arima K;Kinoshita A;Mishima H Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutationcauses the autoin flammatory disorder,Nakajo-Nishimura syndrome 2011
15. Garg A;Hernandez MD;Sousa AB An autosomal recessive syndrome of joint contractures,muscular atrophy,microcyticanemia,and panniculitis-associated lipodystrophy 2010
16. Torrelo A;Patel S;Colmenero I Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevatedtemperature (CANDLE) syndrome 2010
17. Boisson B;Laplantine E;Prando C Immunodeficiency,autoinflammation and amylopectinosis in humans with inheritedHOIL-1 and LUBAC deficiency 2012
18. Zen M;Gatto M;Domeneghetti M Clinical guidelines and definitions of autoinflammatory diseases:contrasts andcomparisons with autoimmunity-a comprehensive review 2013
19. Touitou I Inheritance of autoin fl ammatory diseases:shifting paradigms and nomenclature 2013
20. Al-Herz W;Bousfiha A;Casanova JL Primary immunodeficiency diseases:an update on the classification from the
21. 陈瑜,张建毅 周期性发热综合征1例并文献复习[期刊论文]-中国当代儿科杂志 2002(5)
22. 谭阳,夏经 周期性发热综合征[期刊论文]-中国实用儿科杂志 2004(1)
23. 王长宏,李琳,刘冬梅 成人周期性发热综合征1例[期刊论文]-罕少疾病杂志 2005(5)
24. 詹志晖,陈泽彬,林广裕 儿童周期性发热综合征1例报告[期刊论文]-吉林医学 2011(5)
25. 刘一,刘颖,张波 成人周期性发热综合征1例[期刊论文]-实用医学杂志 2011(6)
26. 乔楠 1例周期性发热综合征的护理[期刊论文]-中国实用护理杂志 2012(z1)
27. 周若雯,马雄,陈萦晅,孙丹凤,王勇峰,熊光苏,王震华,高琴琰,唐洁婷,吴叔明 中国成人家族性地中海热1例[期刊论文]-胃肠病学2012(6)
28. Notarangelo L;Casanova JL;Fischer A Primary immunodeficiency diseases:an update 2004
29. 李成荣 自身炎症性疾病[期刊论文]-中华儿科杂志 2008(11)
30. 宗梅,张源潮,陈立辉 自身炎症发热综合征[期刊论文]-中华风湿病学杂志 2009(3)
31. 苟丽娟,赵岩,张文 自身炎症性疾病[期刊论文]-中华临床免疫和变态反应杂志 2010(2)
32. 陈宏,常晓萍 Blau综合征一例[期刊论文]-中华皮肤科杂志 2008(10)
33. 高惠英,张文,赵岩,曾小峰,张奉春,唐福林 反复发热、头痛、皮疹、听力下降[期刊论文]-中华临床医师杂志(电子版) 2011(1)
34. 扶琼,陈洁,Cristina Tacu,陈盛 Cryopyrin相关周期热综合征遗传诊断方法的建立并一例报道[期刊论文]-中华风湿病学杂志2014(1)
35. Rossi-Semerano L;Piram M;Chiaverini C First clinical description of an infant with interleukin-36-receptorantagonist deficiency successfully treated with anakinra 2013
36. Sugiura K;Endo K;Akasaka T Successful treatment with infliximab of sibling cases with generalized pustularpsoriasis caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist 2014
引用本文格式:宋红梅 不断认识的自身炎症性疾病[期刊论文]-中华儿科杂志 2014(12)