不断认识的自身炎症性疾病

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.专论.

不断认识的自身炎症性疾病

宋红梅

自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseasesordisorders,AIDs)是一组固有免疫缺陷导致的以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白增加为特征的复发性非侵袭性炎症性疾病。自1999年McDermott等[1]提出后,由于认识不足以及缺乏诊断条件,这类疾病在很大程度上被低估了。随着近年来基因诊断技术的进步以及炎症发生发展机制和信号通路研究的日益进展,近年来对自身炎症性疾病的认识有了长足的进展。

基于两个发热综合征——地中海热(familial

factor,TNF)受体相关周期热综合征(TNFMediterraneanfever,FMF)和肿瘤坏死因子(tumornecrosisreceptor-associatedperiodicfeversyndrome,TRAPS)致病基因的发现,McDermott等¨1首先提出了AIDs的概念。最初被注意到的AIDs是周期性发热综合征。以后对其发病机制的进一步研究发现,与适应性免疫异常造成的自身免疫性疾病不同,此类疾病是由于先天性的固有免疫(天然免疫)异常所致。由于基因诊断技术的进步,过去15年中多种AIDs被认识和发现(包括全身性或者器官特异性)。可以根据不同的炎症通路的主要环节,将遗传性自身炎症性疾病分为3类:炎症复合体病(innammasom叩athies)、受体拮抗剂缺陷(receptor

(proteasomedisabilityantagonistdeficiencies)和蛋白酶体功能障碍综合征syndrome)。

一、炎症复合体病

免疫学的重要研究热点——天然免疫的识别机制进展迅速,特别是2002年Martinon等。21发现了炎症复合体(inflammasome)以来,炎症复合体相关疾病得到了深入的研究和认识,晚近更是提出了炎症复合体病(innammasomopathies)的概念¨o。天然免疫细胞膜表面的模式识别受体(pattern

可以识别病原相关分子模式(pathogen-associated

associatedmolecularmolecularrecognitionreceptor,PRR)patterns,PAMPs)和危险相关分子模式(danger-patterns,DAMPs),与凋亡相关点样蛋白(ACS,一种细胞内接头蛋白)结合后激活半胱氨酸蛋白酶(casepase).1,共同组成炎症复合体,进而诱导白介素(IL)-1B和IL-18的成熟与分泌引发炎症反应。

核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide・bindingoligomerzationdomain,NOD)样受体(NOD-likereceptor,NLR)中的NLRP3,也称为Cryopyrin(笔者建议译为冷炎素),由其组成的NLRP3炎症复合体是目前研究最多的。2001年Hoffman等。4o发现Cryopyrin编码基因CIASl(cold-inducedautoinflammatorysyndrome1)突变可以导致两种显性遗传性AIDs,即家族性寒冷性自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorydisease,FCAS)[也称为家族性寒冷性荨麻疹综合征(familial

infantileneurologicandarticularcoldurticariasyndrome,FCUS)]和Muckle—Wells综合征(Muckle.Wellssyndrome,MWS),与随后报道的另外一种AID——慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chroniccutaneoussyndrome,CINCA)[也称为新生儿多系统炎症性疾病(neonatal.onset

periodicmuhisysteminflammatorydisease,NOMID)]存在同样的基因突变。5引,所以将以上3种疾病统称为Cryopyrinsyndromes,CAPS),也有学者将其称为Cryopyrin病相关性周期热综合征(cryopyrin-associated

(cryopyrinopathies)。NLRP3炎症复合体不仅能被许多细菌和病毒等病原体所激活,也能被体内自身产生的“危险信号”激活,包括尿酸盐、葡萄糖、胆固醇等,这可能为痛风、糖尿病和动脉粥样硬化的发病机制07-91。

二、IL受体拮抗剂缺陷

IL受体拮抗剂(IL.RA)是一种最近发现的内源性的对IL受体有拮抗作用的分子,属于IL家族的新成DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1310.2014.12.002

基金项目:2014年度公益性行业科研专项(201402012)作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科

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员;不同的IL.RA的氨基酸序列分别与相应的IL具有同源性,可以特异性与相应的IL受体结合但无任何激动作用,而且其与细胞膜表面的IL受体的亲和力更高,从而起到拮抗IL的信号传导和多种生物学活性。目前发现的IL.RA共有3种:ILlRN基因编码的IL一1受体拮抗剂(IL一1RA)、ILlRAPLl基因编码的IL一1受体附属蛋白样蛋白和IL36RN基因编码的IL.36受体拮抗剂(IL.36RA)(即IL.1F5)。

美国国立关节炎一肌肉骨骼和皮肤疾病研究院(NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkin

oftheIL一1RA,diseases,NIAMS)报道了一种新的自身炎症性疾病,命名为IL一1RA缺陷综合征(deficiency

DIRA)‘lol,为一种严重的潜在的致死性综合征,是由于编码IL一1RA的基因ILlRN突变导致无法阻止强炎症因子IL一1的作用而引起的全身炎症反应综合征,属常染色体隐性遗传,所有来自加拿大、荷兰和黎巴嫩等地的6个家族的9例患儿均在生后2周半内出现症状;主要表现为新生儿窘迫、脓疱疹、关节肿痛及口腔黏膜病变;实验室检查可有血沉增快和c反应蛋白增高;X线检查为多发性长骨膜隆起和溶骨性改变,组织病理检查皮肤表现为表皮和真皮层的中性粒细胞浸润、毛囊脓疱形成、棘层肥厚及过度角化,而骨骼病理则表现为化脓性骨膜炎、纤维化和硬化;应用阿那白滞素(anakinra)治疗取得了满意疗效。

突尼斯皮肤科医生Marrakchi等¨¨2011年对来自突尼斯南部的9个家系中经临床和病理确诊的16例泛发型脓疱性银屑病患者进行了全基因组扫描研究,发现编码IL一36RA的IL36RN基因突变、导致IL.36RA活性下降为其发病原因,并将其命名为IL-36RA缺陷(DITRA)。DITRA是一种威胁生命的、反复突发性、多系统炎症性疾病,为常染色体隐性遗传,75%在儿童期起病,起病年龄为1周到11岁,特征性表现为弥漫性红斑或脓疱性皮疹,伴有高热、乏力和皮肤外器官受累,白细胞和c反应蛋白明显升高,可死于继发皮肤感染的败血症。皮肤病理表现为典型的海绵状脓疱、棘层肥厚和角化不全,免疫组化显示有CDs、CD;和巨噬细胞浸润。

三、免疫蛋白酶体功能障碍综合征

蛋白酶体(proteasome)为一巨型酶复合物,普遍存在于真核细胞的细胞核和细胞质中,是细胞内主要的蛋白溶解系统之一,具有高度选择性,通过断裂肽链降解细胞不需要的或者受到损伤的蛋白质,是细胞用来调控特定蛋白质和去除错误折叠蛋白质的主要机制。蛋白酶体由一个20S核心蛋白酶(coreprotease,CP)颗粒和两个19S调节颗粒(regulatoryparticle,RP)构成,这些颗粒又是由同源的仅亚单位和B亚单位组成【l2|,不同的p亚基具有不同的催化底物,由B1i、[32i和135i组成的蛋白酶体称为免疫蛋白酶体(immunoproteasome),可以将相应的特异病原体降解成适合主要组织相容性复合物(MHC)I型分子结合的大小和成分,将其信息传递到抗原递呈细胞(APC)表面。

蛋白酶体病(proteasomediseases)是近年来新认识的一组疾病,涉及包括心肌梗死和糖尿病在内的多种疾病【I3。。最近的研究发现了一组由于编码人类蛋白酶体B5i亚基的PSMB8基因缺陷导致免疫蛋白酶体组装异常、表现相似但又不尽相同的一种慢性消耗性自身炎症综合征,以周期性发热、皮疹、关节挛缩和脂肪萎缩为主要表现,伴有炎症指标明显升高,被认为是AIDs的另一大类疾病,包括:日本报告的中条一西村综合征(Nakajo.Nishimurasyndrome,NNS)014]、葡萄牙和墨西哥报告的关节挛缩。肌肉萎缩一贫血一脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontraetures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,

atypicalneutrophilicJMP)。zs]以及以色列报告的伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronic

dermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)㈨。

四、AIDs临床诊断之难点

AIDs多为单基因遗传病,属罕见病,目前临床儿科医生对其认识不足,而且其临床表现多样,各种疾病间症状和体征相似且有重叠,除了炎症指标升高外临床上尚无特异性的诊断指标,造成了临床诊断的困难。就一组疾病群而言,相同临床表型,可以由不同基因突变导致;而不同临床表型,可以由某个基因的突变类型决定。再者,AIDs的命名混乱,目前还没有统一的命名和分类方法,而且新的疾病不断被报告,最近2年中已经确定了6种单基因自身炎症性疾病,有的疾病甚至还没有正式命名,例如RBCKI(HOILl,一种线性泛素链组装复合物)缺陷导致的侵袭性化脓性感染、全身自身炎症反应和肌肉支链淀粉样物沉积【17J。另外,一些以前认为是自身免疫性疾病的多基因病被重新分类为自身炎症性疾病,如白塞病(Behqetdisease)、全身型

虫堡』L型盘查!!!!堡!!旦蔓!!鲞笠!!翅£垡!』旦型丝!:旦!!!里鲢!!Q!兰,!!!:!!:盟!:!1887・幼年特发性关节炎(sJIA)、强直性脊柱炎、克罗恩病(Crohndisease)、银屑病等。

尽管有以上困难,已经有学者提出了AIDs临床诊断的建议¨引:临床上对反复发热的患者,特别是儿童出现不能用感染解释的原因不明的炎症表现时应该想到ADIs的可能。如果发热反复发作持续数天到数周,且发热的同时伴有以下表现而热退后恢复则应引起注意,包括消瘦、疲劳乏力、流感样症状、肌痛、关节痛、淋巴结肿大、脾肿大和皮疹,以及骨骼肌、胃肠道、血液系统、眼、耳和神经系统的表现。实验室检查可发现ESR、C反应蛋白、血小板和铁蛋白等炎症指标的升高,以及血IgD水平和尿中甲羟戊酸等特殊指标的异常,如果发热的发作期炎症指标正常则基本可以除外AIDs的可能。对以上可疑的病例应尽可能进行基因检测以明确诊断,但是值得注意的是,约60%的AIDs患者不能检测到基因突变,所以基因检测正常不能除外诊

表1与AIDs相关的突变基因及其相对应的临床疾病

注(按英文字母顺序,仅注明文字中没有出现过的缩写):APLAID:自身炎症性与PLCG2相关的抗体缺陷和免疫调节紊乱(autoinflammatoryPLCG2.assOCiatedantibodvdeficiencyandimmunedysregulation);CARDl4:半胱氨酸蛋白酶募集域蛋白14(caspase

superficialactinicrecruitmentdomainproteinIgD14);DSAP:播散性表浅光化性汗孑L角化病(disseminated

氧化铁调控蛋白2泛素连接酶l(haeme—oxidisedporokeratosis);HIDS:高lgD综合征(hyper1);HRF:遗传性周期热(hereditarysyndrome);HOIL—l:血红素fever);IBD:炎症性肠病IRP2ubiquitinligaserecurrent

(inflammatoryboweldisease);ILIORA:白介素lO受体。£(interleukin10receptora);ILIORB:白介素lO受体p(interleukin10receptorp);LPIN2:类脂2(1ipin2);MEVA:甲羟戊酸尿症(mevalonicaciduria);MEFV:地中海热(Mediterraneanfever);MKD:甲羟戊酸激酶缺乏(mevalonatekinasedeficiency);MVK:甲羟戊酸激酶(mevalonatekinase);NAPSl2:NLRPl2相关性周期热综合征(NLRPl2一associated

domain—containingperiodicsyndrome);NLRPl2:NOD样受体家族含热蛋白结构域12(NOD—like-receptorfamily,pyrin

病和痤疮综合征(pyogenicsterilearthritis,pyodermagangrenosum,and12);PAPA:化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮acne);PLAID:PLCG2相关抗体缺陷和免疫调节紊乱(PLCG2一associated

rubrapilaris);PSORS:银antibodydeficiencyandimmunedysregulation);PLCG2:磷脂酶C"y-2(phospholipaseC,1_2);PRP:毛发红糠疹(pityriasis

屑病(psoriasis);PSTPIPl:脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸/磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threonine

含Ranbp型和C3CH4型锌指蛋白l(ranbp—type

proteinandC3HC4一typezincfinger—containingnecrosisfactorreceptorphosphatase—interactingprotein1);RBCKl:1);SH3BP2:SH3结构域结合蛋白2(SH3domain—binding2);TNFRSFIA:肿瘤坏死因子受体超家族1A(tumoursuperfamilylA);TRAPS:肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome);常显:常染色体显性遗传;常隐:常染色体隐性遗传

主堡』L銎盘查!!!!至!!旦箜!!鲞筮!!塑£丛!』里14i坐:旦!!!堡!笪!!!堡:y!!:i!:塑!:!!

断,这也是AIDs临床诊断中遇到的最大的挑战。到目前为止能够引起AIDs的基因详见表1¨9删1,随着近十年来二代测序技术(next.generationsequencingtechnology)迅猛发展给生命科学领域带来的颠覆性改变,相信利用基因捕获高通量测序对AIDs进行临床诊断的时代即将到来。

五、AIDs治疗之希望

我国学者2002年也已经报告了周期热综合征的临床诊断病例忙1I,以后又相继有综述介绍和病例报告心2驯。自国际免疫学会联合会(InternationalUnionofImmunologicalSocieties,IUIS)2003年辛拉特会议将AIDs列入原发性免疫缺陷病(primaryimmunedeficiency,PID)的范畴以后口引,特别引起了我国儿科临床免疫学界的关注。深圳市儿童医院、山东大学附属省立医院和北京协和医院分别就此作了综述和介绍‘2虬311,近来也有相关疾病的报告∞2‘34I,但是由于其治疗方法欠缺尚未引起风湿免疫学界的足够重视。

AIDs的治疗仍以缓解发作、控制症状、尽可能降低炎症指标为主;同时尽可能避免脏器损伤和减少并发症(如淀粉样变),以改善患儿的生活质量。其治疗的一线药物主要为秋水仙碱,其对多数AIDs有效,包括FMF、TRAPS、HIDS、PAPA、sJIA、白塞病和痛风;非甾体类抗炎药物和糖皮质激素也部分有效。生物制剂成功治疗AIDs病例的报告,为临床治疗AIDs带来了曙光;IL-1RA阿那白滞素已成为治疗DIRA和CAPS的一线药物,近来又有阿那白滞素用于婴儿DITRA以及英夫利昔单抗成功治疗DITRA的报道旧”6I。对于一线治疗无效的患儿,可考虑其他抗细胞因子的药物,包括抗IL.1单抗卡那单抗(canakinumab)、抗IL-6单抗托珠单抗(Tocilizumab)以及各种TNF阻滞剂。

研究还将深入,不论从AIDs的发病机制,还是临床上的诊断和治疗,均给儿童风湿免疫科医生提出了很大的挑战,同时也创造了基础和临床研究的机遇。我国地域广阔人口众多,AIDs患儿也应该是一个比较庞大的群体,需要我们儿童风湿病医生和基础免疫研究的医生去共同认识和发现,使其得到及时的诊断和适当的治疗。借助重庆医科大学儿童医院牵头的卫生部行业基因项目的平台,北京协和医院儿科已经初步建立了基因捕获高通量测序诊断AIDs的方法,近日喜闻卡那单抗的Ⅲ期临床试验也将在国内进行,此将为AIDs诊治带来新的希望。

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(收稿日期:2014-08-05)

(本文编辑:江澜)

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不断认识的自身炎症性疾病

作者:

作者单位:

刊名:

英文刊名:

年,卷(期):宋红梅100730,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科中华儿科杂志Chinese Journal of Pediatrics2014,52(12)

参考文献(36条)

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引用本文格式:宋红梅 不断认识的自身炎症性疾病[期刊论文]-中华儿科杂志 2014(12)

史垡』L型苤查!!!垒生!!旦箜!!鲞箜!!塑垦丛!』旦!!迪!:旦!!!翌!坚!!!兰:!!!:!::盟!:!!

.专论.

不断认识的自身炎症性疾病

宋红梅

自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseasesordisorders,AIDs)是一组固有免疫缺陷导致的以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白增加为特征的复发性非侵袭性炎症性疾病。自1999年McDermott等[1]提出后,由于认识不足以及缺乏诊断条件,这类疾病在很大程度上被低估了。随着近年来基因诊断技术的进步以及炎症发生发展机制和信号通路研究的日益进展,近年来对自身炎症性疾病的认识有了长足的进展。

基于两个发热综合征——地中海热(familial

factor,TNF)受体相关周期热综合征(TNFMediterraneanfever,FMF)和肿瘤坏死因子(tumornecrosisreceptor-associatedperiodicfeversyndrome,TRAPS)致病基因的发现,McDermott等¨1首先提出了AIDs的概念。最初被注意到的AIDs是周期性发热综合征。以后对其发病机制的进一步研究发现,与适应性免疫异常造成的自身免疫性疾病不同,此类疾病是由于先天性的固有免疫(天然免疫)异常所致。由于基因诊断技术的进步,过去15年中多种AIDs被认识和发现(包括全身性或者器官特异性)。可以根据不同的炎症通路的主要环节,将遗传性自身炎症性疾病分为3类:炎症复合体病(innammasom叩athies)、受体拮抗剂缺陷(receptor

(proteasomedisabilityantagonistdeficiencies)和蛋白酶体功能障碍综合征syndrome)。

一、炎症复合体病

免疫学的重要研究热点——天然免疫的识别机制进展迅速,特别是2002年Martinon等。21发现了炎症复合体(inflammasome)以来,炎症复合体相关疾病得到了深入的研究和认识,晚近更是提出了炎症复合体病(innammasomopathies)的概念¨o。天然免疫细胞膜表面的模式识别受体(pattern

可以识别病原相关分子模式(pathogen-associated

associatedmolecularmolecularrecognitionreceptor,PRR)patterns,PAMPs)和危险相关分子模式(danger-patterns,DAMPs),与凋亡相关点样蛋白(ACS,一种细胞内接头蛋白)结合后激活半胱氨酸蛋白酶(casepase).1,共同组成炎症复合体,进而诱导白介素(IL)-1B和IL-18的成熟与分泌引发炎症反应。

核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide・bindingoligomerzationdomain,NOD)样受体(NOD-likereceptor,NLR)中的NLRP3,也称为Cryopyrin(笔者建议译为冷炎素),由其组成的NLRP3炎症复合体是目前研究最多的。2001年Hoffman等。4o发现Cryopyrin编码基因CIASl(cold-inducedautoinflammatorysyndrome1)突变可以导致两种显性遗传性AIDs,即家族性寒冷性自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorydisease,FCAS)[也称为家族性寒冷性荨麻疹综合征(familial

infantileneurologicandarticularcoldurticariasyndrome,FCUS)]和Muckle—Wells综合征(Muckle.Wellssyndrome,MWS),与随后报道的另外一种AID——慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chroniccutaneoussyndrome,CINCA)[也称为新生儿多系统炎症性疾病(neonatal.onset

periodicmuhisysteminflammatorydisease,NOMID)]存在同样的基因突变。5引,所以将以上3种疾病统称为Cryopyrinsyndromes,CAPS),也有学者将其称为Cryopyrin病相关性周期热综合征(cryopyrin-associated

(cryopyrinopathies)。NLRP3炎症复合体不仅能被许多细菌和病毒等病原体所激活,也能被体内自身产生的“危险信号”激活,包括尿酸盐、葡萄糖、胆固醇等,这可能为痛风、糖尿病和动脉粥样硬化的发病机制07-91。

二、IL受体拮抗剂缺陷

IL受体拮抗剂(IL.RA)是一种最近发现的内源性的对IL受体有拮抗作用的分子,属于IL家族的新成DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1310.2014.12.002

基金项目:2014年度公益性行业科研专项(201402012)作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科

主堡』L型苤查!Q!兰至!!旦箜!!鲞筮!!塑£堕!』堕!堕!:望!!!里!堕!!!!:y!!:!!:塑!:!!

员;不同的IL.RA的氨基酸序列分别与相应的IL具有同源性,可以特异性与相应的IL受体结合但无任何激动作用,而且其与细胞膜表面的IL受体的亲和力更高,从而起到拮抗IL的信号传导和多种生物学活性。目前发现的IL.RA共有3种:ILlRN基因编码的IL一1受体拮抗剂(IL一1RA)、ILlRAPLl基因编码的IL一1受体附属蛋白样蛋白和IL36RN基因编码的IL.36受体拮抗剂(IL.36RA)(即IL.1F5)。

美国国立关节炎一肌肉骨骼和皮肤疾病研究院(NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkin

oftheIL一1RA,diseases,NIAMS)报道了一种新的自身炎症性疾病,命名为IL一1RA缺陷综合征(deficiency

DIRA)‘lol,为一种严重的潜在的致死性综合征,是由于编码IL一1RA的基因ILlRN突变导致无法阻止强炎症因子IL一1的作用而引起的全身炎症反应综合征,属常染色体隐性遗传,所有来自加拿大、荷兰和黎巴嫩等地的6个家族的9例患儿均在生后2周半内出现症状;主要表现为新生儿窘迫、脓疱疹、关节肿痛及口腔黏膜病变;实验室检查可有血沉增快和c反应蛋白增高;X线检查为多发性长骨膜隆起和溶骨性改变,组织病理检查皮肤表现为表皮和真皮层的中性粒细胞浸润、毛囊脓疱形成、棘层肥厚及过度角化,而骨骼病理则表现为化脓性骨膜炎、纤维化和硬化;应用阿那白滞素(anakinra)治疗取得了满意疗效。

突尼斯皮肤科医生Marrakchi等¨¨2011年对来自突尼斯南部的9个家系中经临床和病理确诊的16例泛发型脓疱性银屑病患者进行了全基因组扫描研究,发现编码IL一36RA的IL36RN基因突变、导致IL.36RA活性下降为其发病原因,并将其命名为IL-36RA缺陷(DITRA)。DITRA是一种威胁生命的、反复突发性、多系统炎症性疾病,为常染色体隐性遗传,75%在儿童期起病,起病年龄为1周到11岁,特征性表现为弥漫性红斑或脓疱性皮疹,伴有高热、乏力和皮肤外器官受累,白细胞和c反应蛋白明显升高,可死于继发皮肤感染的败血症。皮肤病理表现为典型的海绵状脓疱、棘层肥厚和角化不全,免疫组化显示有CDs、CD;和巨噬细胞浸润。

三、免疫蛋白酶体功能障碍综合征

蛋白酶体(proteasome)为一巨型酶复合物,普遍存在于真核细胞的细胞核和细胞质中,是细胞内主要的蛋白溶解系统之一,具有高度选择性,通过断裂肽链降解细胞不需要的或者受到损伤的蛋白质,是细胞用来调控特定蛋白质和去除错误折叠蛋白质的主要机制。蛋白酶体由一个20S核心蛋白酶(coreprotease,CP)颗粒和两个19S调节颗粒(regulatoryparticle,RP)构成,这些颗粒又是由同源的仅亚单位和B亚单位组成【l2|,不同的p亚基具有不同的催化底物,由B1i、[32i和135i组成的蛋白酶体称为免疫蛋白酶体(immunoproteasome),可以将相应的特异病原体降解成适合主要组织相容性复合物(MHC)I型分子结合的大小和成分,将其信息传递到抗原递呈细胞(APC)表面。

蛋白酶体病(proteasomediseases)是近年来新认识的一组疾病,涉及包括心肌梗死和糖尿病在内的多种疾病【I3。。最近的研究发现了一组由于编码人类蛋白酶体B5i亚基的PSMB8基因缺陷导致免疫蛋白酶体组装异常、表现相似但又不尽相同的一种慢性消耗性自身炎症综合征,以周期性发热、皮疹、关节挛缩和脂肪萎缩为主要表现,伴有炎症指标明显升高,被认为是AIDs的另一大类疾病,包括:日本报告的中条一西村综合征(Nakajo.Nishimurasyndrome,NNS)014]、葡萄牙和墨西哥报告的关节挛缩。肌肉萎缩一贫血一脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontraetures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,

atypicalneutrophilicJMP)。zs]以及以色列报告的伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronic

dermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)㈨。

四、AIDs临床诊断之难点

AIDs多为单基因遗传病,属罕见病,目前临床儿科医生对其认识不足,而且其临床表现多样,各种疾病间症状和体征相似且有重叠,除了炎症指标升高外临床上尚无特异性的诊断指标,造成了临床诊断的困难。就一组疾病群而言,相同临床表型,可以由不同基因突变导致;而不同临床表型,可以由某个基因的突变类型决定。再者,AIDs的命名混乱,目前还没有统一的命名和分类方法,而且新的疾病不断被报告,最近2年中已经确定了6种单基因自身炎症性疾病,有的疾病甚至还没有正式命名,例如RBCKI(HOILl,一种线性泛素链组装复合物)缺陷导致的侵袭性化脓性感染、全身自身炎症反应和肌肉支链淀粉样物沉积【17J。另外,一些以前认为是自身免疫性疾病的多基因病被重新分类为自身炎症性疾病,如白塞病(Behqetdisease)、全身型

虫堡』L型盘查!!!!堡!!旦蔓!!鲞笠!!翅£垡!』旦型丝!:旦!!!里鲢!!Q!兰,!!!:!!:盟!:!1887・幼年特发性关节炎(sJIA)、强直性脊柱炎、克罗恩病(Crohndisease)、银屑病等。

尽管有以上困难,已经有学者提出了AIDs临床诊断的建议¨引:临床上对反复发热的患者,特别是儿童出现不能用感染解释的原因不明的炎症表现时应该想到ADIs的可能。如果发热反复发作持续数天到数周,且发热的同时伴有以下表现而热退后恢复则应引起注意,包括消瘦、疲劳乏力、流感样症状、肌痛、关节痛、淋巴结肿大、脾肿大和皮疹,以及骨骼肌、胃肠道、血液系统、眼、耳和神经系统的表现。实验室检查可发现ESR、C反应蛋白、血小板和铁蛋白等炎症指标的升高,以及血IgD水平和尿中甲羟戊酸等特殊指标的异常,如果发热的发作期炎症指标正常则基本可以除外AIDs的可能。对以上可疑的病例应尽可能进行基因检测以明确诊断,但是值得注意的是,约60%的AIDs患者不能检测到基因突变,所以基因检测正常不能除外诊

表1与AIDs相关的突变基因及其相对应的临床疾病

注(按英文字母顺序,仅注明文字中没有出现过的缩写):APLAID:自身炎症性与PLCG2相关的抗体缺陷和免疫调节紊乱(autoinflammatoryPLCG2.assOCiatedantibodvdeficiencyandimmunedysregulation);CARDl4:半胱氨酸蛋白酶募集域蛋白14(caspase

superficialactinicrecruitmentdomainproteinIgD14);DSAP:播散性表浅光化性汗孑L角化病(disseminated

氧化铁调控蛋白2泛素连接酶l(haeme—oxidisedporokeratosis);HIDS:高lgD综合征(hyper1);HRF:遗传性周期热(hereditarysyndrome);HOIL—l:血红素fever);IBD:炎症性肠病IRP2ubiquitinligaserecurrent

(inflammatoryboweldisease);ILIORA:白介素lO受体。£(interleukin10receptora);ILIORB:白介素lO受体p(interleukin10receptorp);LPIN2:类脂2(1ipin2);MEVA:甲羟戊酸尿症(mevalonicaciduria);MEFV:地中海热(Mediterraneanfever);MKD:甲羟戊酸激酶缺乏(mevalonatekinasedeficiency);MVK:甲羟戊酸激酶(mevalonatekinase);NAPSl2:NLRPl2相关性周期热综合征(NLRPl2一associated

domain—containingperiodicsyndrome);NLRPl2:NOD样受体家族含热蛋白结构域12(NOD—like-receptorfamily,pyrin

病和痤疮综合征(pyogenicsterilearthritis,pyodermagangrenosum,and12);PAPA:化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮acne);PLAID:PLCG2相关抗体缺陷和免疫调节紊乱(PLCG2一associated

rubrapilaris);PSORS:银antibodydeficiencyandimmunedysregulation);PLCG2:磷脂酶C"y-2(phospholipaseC,1_2);PRP:毛发红糠疹(pityriasis

屑病(psoriasis);PSTPIPl:脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸/磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threonine

含Ranbp型和C3CH4型锌指蛋白l(ranbp—type

proteinandC3HC4一typezincfinger—containingnecrosisfactorreceptorphosphatase—interactingprotein1);RBCKl:1);SH3BP2:SH3结构域结合蛋白2(SH3domain—binding2);TNFRSFIA:肿瘤坏死因子受体超家族1A(tumoursuperfamilylA);TRAPS:肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome);常显:常染色体显性遗传;常隐:常染色体隐性遗传

主堡』L銎盘查!!!!至!!旦箜!!鲞筮!!塑£丛!』里14i坐:旦!!!堡!笪!!!堡:y!!:i!:塑!:!!

断,这也是AIDs临床诊断中遇到的最大的挑战。到目前为止能够引起AIDs的基因详见表1¨9删1,随着近十年来二代测序技术(next.generationsequencingtechnology)迅猛发展给生命科学领域带来的颠覆性改变,相信利用基因捕获高通量测序对AIDs进行临床诊断的时代即将到来。

五、AIDs治疗之希望

我国学者2002年也已经报告了周期热综合征的临床诊断病例忙1I,以后又相继有综述介绍和病例报告心2驯。自国际免疫学会联合会(InternationalUnionofImmunologicalSocieties,IUIS)2003年辛拉特会议将AIDs列入原发性免疫缺陷病(primaryimmunedeficiency,PID)的范畴以后口引,特别引起了我国儿科临床免疫学界的关注。深圳市儿童医院、山东大学附属省立医院和北京协和医院分别就此作了综述和介绍‘2虬311,近来也有相关疾病的报告∞2‘34I,但是由于其治疗方法欠缺尚未引起风湿免疫学界的足够重视。

AIDs的治疗仍以缓解发作、控制症状、尽可能降低炎症指标为主;同时尽可能避免脏器损伤和减少并发症(如淀粉样变),以改善患儿的生活质量。其治疗的一线药物主要为秋水仙碱,其对多数AIDs有效,包括FMF、TRAPS、HIDS、PAPA、sJIA、白塞病和痛风;非甾体类抗炎药物和糖皮质激素也部分有效。生物制剂成功治疗AIDs病例的报告,为临床治疗AIDs带来了曙光;IL-1RA阿那白滞素已成为治疗DIRA和CAPS的一线药物,近来又有阿那白滞素用于婴儿DITRA以及英夫利昔单抗成功治疗DITRA的报道旧”6I。对于一线治疗无效的患儿,可考虑其他抗细胞因子的药物,包括抗IL.1单抗卡那单抗(canakinumab)、抗IL-6单抗托珠单抗(Tocilizumab)以及各种TNF阻滞剂。

研究还将深入,不论从AIDs的发病机制,还是临床上的诊断和治疗,均给儿童风湿免疫科医生提出了很大的挑战,同时也创造了基础和临床研究的机遇。我国地域广阔人口众多,AIDs患儿也应该是一个比较庞大的群体,需要我们儿童风湿病医生和基础免疫研究的医生去共同认识和发现,使其得到及时的诊断和适当的治疗。借助重庆医科大学儿童医院牵头的卫生部行业基因项目的平台,北京协和医院儿科已经初步建立了基因捕获高通量测序诊断AIDs的方法,近日喜闻卡那单抗的Ⅲ期临床试验也将在国内进行,此将为AIDs诊治带来新的希望。

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(收稿日期:2014-08-05)

(本文编辑:江澜)

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不断认识的自身炎症性疾病

作者:

作者单位:

刊名:

英文刊名:

年,卷(期):宋红梅100730,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科中华儿科杂志Chinese Journal of Pediatrics2014,52(12)

参考文献(36条)

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引用本文格式:宋红梅 不断认识的自身炎症性疾病[期刊论文]-中华儿科杂志 2014(12)


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