人类免疫缺陷病毒母婴传播预防
《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布
本文刊于中国实用妇科与产科杂志2016年6月 第32卷 第6期
如需转载，请注明出处！
本文作者：孙建军，卢洪洲
作者单位：中国人民解放军海军总医院，复旦大学附属华山医院
关键词：人类免疫缺陷病毒；母婴传播；预防
母婴传播是指病原体由亲代经生殖细胞、宫内、产道以及产后母乳喂养等途径传播给子代。作为一种新发传染病病原，自1983年被首次发现以来，人类免疫缺陷病毒（HIV）已造成了世界范围内的流行和蔓延，截至2015年6月，全球存活的HIV感染病例约有3700万。随着感染的蔓延，我国HIV患者感染途径已经由静脉吸毒和血液途径转变成了性接触途径为主的模式，HIV已经由之前的重点人群延伸到了普通人群[1]。越来越多的感染了HIV的育龄期女性将面临生育的问题。如何成功阻断HIV的垂直传播，是临床工作中的重要内容。病毒的快速抑制与减少HIV母婴传播有显著的相关性，通过尽早启动抗病毒治疗，母乳喂养的婴幼儿HIV垂直传播率可从35%降至5%；对于人工喂养的婴幼儿，母婴传播的风险可从25%降至2%[2]。因此，目前国外以及我国的相关治疗指南均强调，对于妊娠以及哺乳期女性，不论HIV感染时长和CD4测值，一经确诊，建议立即开始联合抗病毒治疗[3-4]。美国在新制定的消除母婴传播计划中提到，将垂直感染HIV的婴儿比例降至1/10万以下，暴露于HIV的婴儿感染HIV比例降至1%以下[5]。而在我国，从2003年开始实行HIV母婴阻断的预防用药计划，时至今日，感染女性预防方案经历了从单药到双药再到三药联合的变迁。据国内报道，我国艾滋病高发地区的HIV母婴传播率在0.8%~4.1%[6-7]。由此可见，要在2020年实现由WHO提出的“90-90-90”目标以及在2030年消除HIV疫情，我国还需要在HIV母婴传播阻断方面做许多工作。
目前来看，要实现最佳的预防和阻断效果，需要提供一系列的医学辅助，包括全面的生殖健康筛查、备孕计划、孕前医学咨询、优化抗病毒治疗以及妊娠期持续抗病毒用药等。一项在英国和爱尔兰开展的调查显示，不论选用何种抗病毒药物和何种分娩方式，若孕妇HIV载量＜50 copies/mL，发生母婴传播的风险为0.09%；对于病毒载量在50~399 copies/mL的人群，这一风险变为1%[8]。加拿大的一项研究发现，若在妊娠期抗病毒治疗超过4周，那么发生母婴传播的风险为0.4%[9]。由此可见，有效的抗病毒治疗是实现成功预防的关键。下面就不同的临床情况及治疗阶段的HIV母婴传播预防，分别做一介绍。
1、妊娠前确诊HIV感染
此部分人群可以在妊娠前做好咨询和预防垂直传播的准备。如无妊娠计划者，可用普通避孕药或者安全套避孕。WHO建议现有的激素类避孕药在HIV感染女性中均可应用，只需要参照药物间相互作用的说明，防止影响抗病毒药物的浓度即可[10]。对于计划妊娠者，可在戒酒、戒烟以及戒毒的基础上进行抗病毒治疗，在血浆HIV定量在检测下限后受孕。妊娠期继续维持有效的抗病毒治疗用药方案。由于乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）与HIV有相同的传播途径，因此在发现HIV感染的孕产妇中，需要筛查HBV和HCV。在妊娠第34~36周检测孕妇HIV定量水平以选择分娩方式，并以此决定新生儿阻断用药的最佳方案。有Meta研究证实，对于病毒载量高于1000 copies/mL的群体，择期剖宫产者发生HIV母婴传播的风险要比阴道分娩者减少50%[11]。
2、妊娠后确诊HIV感染
在确诊HIV感染后，尽快予以抗HIV治疗用药。同时根据筛查HBV及HCV等的感染状况予以相应的阻断措施。此外，应根据患者的CD4测值于必要时予以预防机会性感染用药。加强依从性教育，接受抗病毒治疗后注意随访复查HIV定量水平，用药选择上应考虑药物的胎盘屏障通透性。目前认为联合用药方案中应至少包括一种胎盘屏障通透性高的核苷类（核苷酸类）反转录酶抑制剂。
治疗用药方案首选两种核苷类（核苷酸）类药物外加蛋白酶抑制剂，或非核苷类反转录酶抑制剂，或整合酶抑制剂。由于国内可获得药物的数量有限，2015年发布的中国艾滋病诊疗指南中推荐应用：齐多夫定或替诺福韦+拉米夫定+洛匹那韦利托那韦合剂（或奈韦拉平）[3]。对于资源有限地区或者患者不能耐受奈韦拉平或洛匹那韦利托那韦合剂者，依非韦伦可以考虑在妊娠8周以后选用。此外，拉替拉韦钾亦可作为用药选择之一，对于不能耐受其他药物者更是如此。有研究发现，拉替拉韦较依非韦伦具有更快的抑制HIV复制的能力（治疗2周可降低病毒载量约2个log值），因而对于妊娠后才确诊HIV感染者，使用拉替拉韦在理论上可以尽快抑制病毒复制，进而减少发生垂直传播的风险[12]。
3、妊娠期随访监测
除了妊娠期需要常规监测的项目外，抗HIV治疗期间需要监测CD4、HIV-RNA以及血常规、肝肾功能等项目。需要特别指出的是，妊娠34~36周的HIV-RNA＞1000 copies/mL者，建议于妊娠第38周行剖宫产[13]。除此之外，有条件的HIV感染孕妇，可以在启动治疗后的每2~4周检测1次病毒载量，待降至检测下限后可延长至每1~3个月1次。若每4周HIV定量下降小于1个log值，有必要完善耐药检测，并根据检测结果及时调整治疗用药[14]。对于需要完善羊膜腔穿刺术检查的HIV感染孕妇，应在启动抗病毒治疗后进行，最好是在病毒载量低于检测下限后实施。目前没有确切的数据表明，在经过抗病毒治疗病毒载量低于检测下限后进行包括羊膜腔穿刺在内的有创性检查会增加母婴传播的风险。
4、分娩期间阻断措施
对于HIV-RNA＞1000 copies/mL者，分娩期间未静滴齐多夫定预防者发生母婴传播的风险是使用静脉齐多夫定者的4倍[15]。对于分娩前不久才确诊HIV感染而不明确病毒定量水平或病毒载量在1000 copies/mL以上时，孕妇在术前3 h予以静滴齐多夫定可增强预防作用[4]。若无静脉齐多夫定制剂，可用口服制剂代替，但口服给药的药物代谢动力学参数不如静脉途径稳定。对于HIV定量水平＜1000 copies/mL或者应用联合抗病毒治疗时间较长且无依从性欠佳的情况，无需在分娩期间应用静脉齐多夫定制剂。剖宫产中应用抗HIV治疗用药对硬膜外麻醉无影响[16]。对于HIV-RNA＜1000 copies/mL者，可按产科指征来选择分娩方式。尚无证据表明剖宫产会增加HIV-RNA＜1000 copies/mL人群的HIV母婴阻断成功率。
5、分娩后阻断措施
虽然产妇经抗病毒治疗可减少传染风险，但不能根除经哺乳造成的传播。因此，结合患者经济及家庭情况，建议人工喂养，杜绝混合喂养。对于新生儿而言，出生后尽快予以预防传播的阻断药物。齐多夫定应用最多且疗效可靠。通常建议应用齐多夫定单药预防6周[17]。对于母体经过规范的联合抗病毒治疗且分娩前病毒载量一直低于检测下限者，新生儿可考虑产后持续使用4周齐多夫定即可[18]。对于未进行产前联合抗病毒治疗的孕产妇或只接受了分娩过程的预防阻断药物，新生儿应在娩出后尽快予以齐多夫定联合奈韦拉平的方案预防感染[19]，共用6周（齐多夫定2次/d；奈韦拉平只在第1周应用，分3次：出生后48 h内1次， 第1次给药后48 h 1次，第2次给药后96 h 1次）。之后做好产妇的随访复查以及新生儿HIV-RNA监测，在发育至18个月时，予以HIV抗体检测以明确有无母婴传播发生。
6、用药安全与致畸性
育龄期或未采用安全避孕措施的女性在应用依非韦伦前应筛查有无妊娠。通常对于有妊娠计划或者未采取有效避孕措施的育龄期女性，依非韦伦不推荐使用。但是在临床应用依非韦伦的过程中发生意外妊娠者，通常不主张将依非韦伦更换。因为该药可能引起的神经管畸形发生在妊娠第5~6周，而来门诊咨询者往往已经过了这个阶段，此时再换药不仅对于规避该风险毫无裨益，而且还可能导致病毒载量抑制不稳定，进而影响母婴阻断的疗效。已有的研究证实，服用依非韦伦者出现神经管畸形的风险与普通人群相近[4] 。此外，一项纳入了妊娠早期服用过依非韦伦孕妇的系统综述表明，依非韦伦应用者出现总的出生缺陷风险与妊娠早期暴露于其他抗反转录病毒药物差异无统计学意义[20]。因此，建议该类患者可继续应用依非韦伦，之后在妊娠第18~20周完善胎儿超声检查以评估胎儿发育情况[4]。
7、结语
要避免或减少HIV造成的母婴传播发生，理想的策略是在计划妊娠前完善相关筛查，早诊断、早治疗。但若在妊娠中晚期才筛查并发现有上述情况，只能采取有限的措施以减低母婴传播的风险。除了孕产妇的医疗干预措施外，还需要加强产后针对新生儿的预防用药以及HIV筛查随访。若确诊，需安排好今后的诊疗随访计划。
参考文献：略
人类免疫缺陷病毒母婴传播预防
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本文作者：孙建军，卢洪洲
作者单位：中国人民解放军海军总医院，复旦大学附属华山医院
关键词：人类免疫缺陷病毒；母婴传播；预防
母婴传播是指病原体由亲代经生殖细胞、宫内、产道以及产后母乳喂养等途径传播给子代。作为一种新发传染病病原，自1983年被首次发现以来，人类免疫缺陷病毒（HIV）已造成了世界范围内的流行和蔓延，截至2015年6月，全球存活的HIV感染病例约有3700万。随着感染的蔓延，我国HIV患者感染途径已经由静脉吸毒和血液途径转变成了性接触途径为主的模式，HIV已经由之前的重点人群延伸到了普通人群[1]。越来越多的感染了HIV的育龄期女性将面临生育的问题。如何成功阻断HIV的垂直传播，是临床工作中的重要内容。病毒的快速抑制与减少HIV母婴传播有显著的相关性，通过尽早启动抗病毒治疗，母乳喂养的婴幼儿HIV垂直传播率可从35%降至5%；对于人工喂养的婴幼儿，母婴传播的风险可从25%降至2%[2]。因此，目前国外以及我国的相关治疗指南均强调，对于妊娠以及哺乳期女性，不论HIV感染时长和CD4测值，一经确诊，建议立即开始联合抗病毒治疗[3-4]。美国在新制定的消除母婴传播计划中提到，将垂直感染HIV的婴儿比例降至1/10万以下，暴露于HIV的婴儿感染HIV比例降至1%以下[5]。而在我国，从2003年开始实行HIV母婴阻断的预防用药计划，时至今日，感染女性预防方案经历了从单药到双药再到三药联合的变迁。据国内报道，我国艾滋病高发地区的HIV母婴传播率在0.8%~4.1%[6-7]。由此可见，要在2020年实现由WHO提出的“90-90-90”目标以及在2030年消除HIV疫情，我国还需要在HIV母婴传播阻断方面做许多工作。
目前来看，要实现最佳的预防和阻断效果，需要提供一系列的医学辅助，包括全面的生殖健康筛查、备孕计划、孕前医学咨询、优化抗病毒治疗以及妊娠期持续抗病毒用药等。一项在英国和爱尔兰开展的调查显示，不论选用何种抗病毒药物和何种分娩方式，若孕妇HIV载量＜50 copies/mL，发生母婴传播的风险为0.09%；对于病毒载量在50~399 copies/mL的人群，这一风险变为1%[8]。加拿大的一项研究发现，若在妊娠期抗病毒治疗超过4周，那么发生母婴传播的风险为0.4%[9]。由此可见，有效的抗病毒治疗是实现成功预防的关键。下面就不同的临床情况及治疗阶段的HIV母婴传播预防，分别做一介绍。
1、妊娠前确诊HIV感染
此部分人群可以在妊娠前做好咨询和预防垂直传播的准备。如无妊娠计划者，可用普通避孕药或者安全套避孕。WHO建议现有的激素类避孕药在HIV感染女性中均可应用，只需要参照药物间相互作用的说明，防止影响抗病毒药物的浓度即可[10]。对于计划妊娠者，可在戒酒、戒烟以及戒毒的基础上进行抗病毒治疗，在血浆HIV定量在检测下限后受孕。妊娠期继续维持有效的抗病毒治疗用药方案。由于乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）与HIV有相同的传播途径，因此在发现HIV感染的孕产妇中，需要筛查HBV和HCV。在妊娠第34~36周检测孕妇HIV定量水平以选择分娩方式，并以此决定新生儿阻断用药的最佳方案。有Meta研究证实，对于病毒载量高于1000 copies/mL的群体，择期剖宫产者发生HIV母婴传播的风险要比阴道分娩者减少50%[11]。
2、妊娠后确诊HIV感染
在确诊HIV感染后，尽快予以抗HIV治疗用药。同时根据筛查HBV及HCV等的感染状况予以相应的阻断措施。此外，应根据患者的CD4测值于必要时予以预防机会性感染用药。加强依从性教育，接受抗病毒治疗后注意随访复查HIV定量水平，用药选择上应考虑药物的胎盘屏障通透性。目前认为联合用药方案中应至少包括一种胎盘屏障通透性高的核苷类（核苷酸类）反转录酶抑制剂。
治疗用药方案首选两种核苷类（核苷酸）类药物外加蛋白酶抑制剂，或非核苷类反转录酶抑制剂，或整合酶抑制剂。由于国内可获得药物的数量有限，2015年发布的中国艾滋病诊疗指南中推荐应用：齐多夫定或替诺福韦+拉米夫定+洛匹那韦利托那韦合剂（或奈韦拉平）[3]。对于资源有限地区或者患者不能耐受奈韦拉平或洛匹那韦利托那韦合剂者，依非韦伦可以考虑在妊娠8周以后选用。此外，拉替拉韦钾亦可作为用药选择之一，对于不能耐受其他药物者更是如此。有研究发现，拉替拉韦较依非韦伦具有更快的抑制HIV复制的能力（治疗2周可降低病毒载量约2个log值），因而对于妊娠后才确诊HIV感染者，使用拉替拉韦在理论上可以尽快抑制病毒复制，进而减少发生垂直传播的风险[12]。
3、妊娠期随访监测
除了妊娠期需要常规监测的项目外，抗HIV治疗期间需要监测CD4、HIV-RNA以及血常规、肝肾功能等项目。需要特别指出的是，妊娠34~36周的HIV-RNA＞1000 copies/mL者，建议于妊娠第38周行剖宫产[13]。除此之外，有条件的HIV感染孕妇，可以在启动治疗后的每2~4周检测1次病毒载量，待降至检测下限后可延长至每1~3个月1次。若每4周HIV定量下降小于1个log值，有必要完善耐药检测，并根据检测结果及时调整治疗用药[14]。对于需要完善羊膜腔穿刺术检查的HIV感染孕妇，应在启动抗病毒治疗后进行，最好是在病毒载量低于检测下限后实施。目前没有确切的数据表明，在经过抗病毒治疗病毒载量低于检测下限后进行包括羊膜腔穿刺在内的有创性检查会增加母婴传播的风险。
4、分娩期间阻断措施
对于HIV-RNA＞1000 copies/mL者，分娩期间未静滴齐多夫定预防者发生母婴传播的风险是使用静脉齐多夫定者的4倍[15]。对于分娩前不久才确诊HIV感染而不明确病毒定量水平或病毒载量在1000 copies/mL以上时，孕妇在术前3 h予以静滴齐多夫定可增强预防作用[4]。若无静脉齐多夫定制剂，可用口服制剂代替，但口服给药的药物代谢动力学参数不如静脉途径稳定。对于HIV定量水平＜1000 copies/mL或者应用联合抗病毒治疗时间较长且无依从性欠佳的情况，无需在分娩期间应用静脉齐多夫定制剂。剖宫产中应用抗HIV治疗用药对硬膜外麻醉无影响[16]。对于HIV-RNA＜1000 copies/mL者，可按产科指征来选择分娩方式。尚无证据表明剖宫产会增加HIV-RNA＜1000 copies/mL人群的HIV母婴阻断成功率。
5、分娩后阻断措施
虽然产妇经抗病毒治疗可减少传染风险，但不能根除经哺乳造成的传播。因此，结合患者经济及家庭情况，建议人工喂养，杜绝混合喂养。对于新生儿而言，出生后尽快予以预防传播的阻断药物。齐多夫定应用最多且疗效可靠。通常建议应用齐多夫定单药预防6周[17]。对于母体经过规范的联合抗病毒治疗且分娩前病毒载量一直低于检测下限者，新生儿可考虑产后持续使用4周齐多夫定即可[18]。对于未进行产前联合抗病毒治疗的孕产妇或只接受了分娩过程的预防阻断药物，新生儿应在娩出后尽快予以齐多夫定联合奈韦拉平的方案预防感染[19]，共用6周（齐多夫定2次/d；奈韦拉平只在第1周应用，分3次：出生后48 h内1次， 第1次给药后48 h 1次，第2次给药后96 h 1次）。之后做好产妇的随访复查以及新生儿HIV-RNA监测，在发育至18个月时，予以HIV抗体检测以明确有无母婴传播发生。
6、用药安全与致畸性
育龄期或未采用安全避孕措施的女性在应用依非韦伦前应筛查有无妊娠。通常对于有妊娠计划或者未采取有效避孕措施的育龄期女性，依非韦伦不推荐使用。但是在临床应用依非韦伦的过程中发生意外妊娠者，通常不主张将依非韦伦更换。因为该药可能引起的神经管畸形发生在妊娠第5~6周，而来门诊咨询者往往已经过了这个阶段，此时再换药不仅对于规避该风险毫无裨益，而且还可能导致病毒载量抑制不稳定，进而影响母婴阻断的疗效。已有的研究证实，服用依非韦伦者出现神经管畸形的风险与普通人群相近[4] 。此外，一项纳入了妊娠早期服用过依非韦伦孕妇的系统综述表明，依非韦伦应用者出现总的出生缺陷风险与妊娠早期暴露于其他抗反转录病毒药物差异无统计学意义[20]。因此，建议该类患者可继续应用依非韦伦，之后在妊娠第18~20周完善胎儿超声检查以评估胎儿发育情况[4]。
7、结语
要避免或减少HIV造成的母婴传播发生，理想的策略是在计划妊娠前完善相关筛查，早诊断、早治疗。但若在妊娠中晚期才筛查并发现有上述情况，只能采取有限的措施以减低母婴传播的风险。除了孕产妇的医疗干预措施外，还需要加强产后针对新生儿的预防用药以及HIV筛查随访。若确诊，需安排好今后的诊疗随访计划。
参考文献：略